Neuer BRAF-Inhibitor Dabrafenib

Dabrafenib (GlaxoSmithKline; Abb. 1) ist wie Vemurafenib (Zelboraf) ein oral applizierbarer BRAF-Hemmer. In der Phase-II-Studie BREAK-2 war bei Melanom-Patienten mit mutiertem BRAF-Gen eine Ansprechrate von 59% und ein progressionsfreies Überleben von 6,3 Monaten erreicht worden. In der von GSK finanzierten Phase-III-Studie BREAK-3 wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dabrafenib (150 mg zweimal täglich, n=187) und Dacarbazin (1000 mg/m² Körperoberfläche alle drei Wochen, n=63) verglichen. Bei Fortschreiten der Erkrankung war ein Wechsel von Dacarbazin auf Dabrafenib möglich. Dacarbazin ist zwar Standard als Vergleichssubstanz, kann aber nicht als bisheriger Goldstandard der Therapie angesehen werden, da es das Überleben der Patienten nicht verlängert.

Die eingeschlossenen Patienten litten an bislang unbehandeltem malignem Melanom (unresezierbares Stadium III oder IV) mit nachgewiesener BRAF-V6000E-Mutation. Primärer Endpunkt war das durch die Untersucher beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens sowie die Verträglichkeit.

Die demographischen Parameter der Patienten waren gut vergleichbar, das mediane Alter lag zwischen 50 und 53 Jahren, etwa 40% waren Frauen. Das mediane PFS betrug nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,9 Monaten unter Standardtherapie 2,7 Monate und unter Dabrafenib 5,1 Monate (HR 0,30; p<0,0001) (Abb. 2). Bei Beurteilung durch unabhängige Experten ergab sich ein medianes PFS von 2,9 Monaten unter Dacarbazin und 6,7 Monaten unter Dabrafenib (HR 0,35; 95%-KI 0,20–0,61). Das PFS war in allen Subgruppen in der Dabrafenib-Gruppe signifikant verlängert.

Die Gesamtansprechrate betrug 50% unter Dabrafenib und 6% unter Dacarbazin bei Beurteilung durch unabhängige Experten bzw. 53% und 19% bei Beurteilung durch die Untersucher.

Zum Gesamtüberleben liegen derzeit noch keine Daten vor, bislang sind nur etwa 12% der Patienten verstorben.

Insgesamt wurden wenig schwere substanzassoziierte unerwünschte Effekte gesehen. Bei 5% der Patienten traten Plattenepithelkarzinome/Keratokarzinome auf.

Mit Dabrafenib steht nach Vemurafenib vermutlich demnächst ein weiterer BRAF-Inhibitor zur gezielten Behandlung von Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom zur Verfügung. Als einer der nächsten Schritte zur Verbesserung der Prognose der Patienten wird untersucht, wie Dabrafenib in Kombination mit dem ebenfalls in klinischer Entwicklung befindlichen MEK-Inhibitor Trametinib wirkt.

Hauschild A, et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-mutated melanoma. ASCO 2012, Chicago. J Clin Oncol 2012;30 (suppl): Abstract LBA8500.