Stellenwert von Fosfomycin für die Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien

Ein großes medizinisches Problem ist die Therapie schwerer bakterieller Erkrankungen, die durch multiresistente gramnegative Erreger hervorgerufen werden. Es gibt nur noch wenige Antibiotika mit einer Wirkung gegen solche Bakterien. Besonders problematisch ist die Tatsache, dass infolge der hohen Kosten für die Zulassung neuer Antibiotika und einem Forschungsschwerpunkt, der in den letzten zwei Jahrzehnten auf der Entwicklung von Antibiotika mit einem grampositiven „Spektrum“ lag, in den nächsten Jahren nicht mit der Zulassung neuer Substanzen mit einer Aktivität gegen multiresistente gramnegative Erreger gerechnet werden kann [76].

Multiresistente gramnegative „Problemkeime“ gehören zahlreichen und untereinander oft nur entfernt miteinander verwandten Bakterienarten an. Zu den wichtigsten multiresistenten Bakterien zählt die heterogene Gruppe der gramnegativen, nichtfermentierenden Bakterien (Kurzform: Non-Fermenter). Dies sind Bakterienarten, die Kohlenhydrate ausschließlich oxidativ verwerten. Die an sich meist eher schwach virulenten Mikroben können bei alten und multimorbiden Patienten lebensbedrohliche Erkrankungen verursachen. Durch den medizinischen Fortschritt und den sich immer rascher vollziehenden demographischen Wandel werden Erkrankungen durch Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii und viele andere Non-Fermenter immer häufiger [28, 57]. Non-Fermenter sind zudem als Ursache chronischer Infektionen bei Mukoviszidose-Patienten von großer medizinischer Bedeutung (Infokasten). Die meisten Non-Fermenter sind gegenüber zahlreichen Antibiotika natürlich resistent; viele Stämme dieser Arten haben zudem Resistenzeigenschaften gegenüber weiteren Antibiotika erworben (sekundäre Resistenz). So sind multiresistente Pseudomonas-aeruginosa-Stämme nicht selten gegen alle Beta-Lactame, Chinolone, Aminoglykoside und Tetracycline resistent [29, 57].

Mukoviszidose

Die Mukoviszidose (Synonym: zystische Fibrose) ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die zu einer generalisierten Störung des sekretorischen Epithels aller exokrinen Drüsen führt. Ursache sind vielfach Mutationen im sogenannten CFTR-Gen (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene), dessen Genprodukt für zelluläre Wasser- und Salztransportvorgänge notwendig ist. Diese Mutationen können Veränderungen in zahlreichen Organen nach sich ziehen. Besonders häufig kommt es im Respirationstrakt zur Bildung zähen Schleims, der die Selbstreinigungsfunktion der Alveolen beeinträchtigt. Darüber hinaus siedeln sich Bakterien an, die chronische Entzündungen hervorrufen, die Struktur des Lungengewebes verändern und somit wesentlich zur schließlich auftretenden Lungeninsuffizienz beitragen. Zu den häufigsten Bakterien, die den Respirationstrakt von Mukoviszidose-Patienten besiedeln, gehören Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, daneben aber auch – und in den letzten Jahren zunehmend häufig – andere Non-Fermenter wie Stenotrophomonas maltophilia und Bakterienstämme aus dem Burkholderia-cepacia-Komplex [85].

Gramnegative Bakterien mit multiplen Antibiotika-Resistenzen treten häufig auch in der Familie der Enterobacteriaceae auf. Hierbei sind insbesondere multiresistente Stämme von Escherichia coli, Klebsiella- und Enterobacter-Arten klinisch bedeutsam. Sie traten erstmalig Ende der 1990er-Jahre vermehrt auf und kommen heutzutage nahezu überall häufig vor. Vielfach sind sie infolge einer Expression verschiedener Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (Extended spectrum beta lactamases, ESBL) gegen zahlreiche Beta-Lactame und – infolge der Akquirierung weiterer Resistenzmechanismen – zusätzlich nicht selten auch gegen andere Antibiotika wie Aminoglykoside, Chinolone, Sulfonamide und Tetracycline resistent [45, 58]. Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae-Stämme, zu deren Selektion und Ausbreitung es infolge des vermehrten Einsatzes von Carbapenemen bei Erkrankungen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae kommt, zeigen eine verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz gegen alle Beta-Lactame und sind häufig auch gegen viele weitere Antibiotika resistent [6, 38, 56].

Weil nur wenige Antibiotika für die antibakterielle Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger verfügbar sind, kommt es derzeit vor allem darauf an, neu entwickelte Antibiotika mit einer Wirkung gegen diese Problemkeime möglichst kalkuliert und gezielt einzusetzen, die Anwendbarkeit „ausgemusterter“ älterer Substanzen zu überprüfen und den Einsatz der vorhandenen Substanzen mit einem gramnegativen Spektrum zu optimieren. Zur letztgenannten Gruppe gehört auch Fosfomycin, ein mehr als 40 Jahre bekannter Wirkstoff, der oral appliziert seit langem für die Therapie unkomplizierter Harnwegsinfektionen eingesetzt wird [23]. Seine gute Aktivität gegen zahlreiche gramnegative Problemkeime, die Verfügbarkeit einer intravenösen Applikationsform und seine gute Verträglichkeit führten in den letzten Jahren zu einem erneuten Interesse an der Substanz. Dies gilt insbesondere für die Anwendbarkeit bei schweren systemischen Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien.

Fosfomycin ist ein niedermolekulares, natürlich vorkommendes Phosphonsäurederivat (cis-1,2-Epoxypropyl-Phosphonsäure, C₃H₇PO₄; Abb. 1), das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen Antibiotika aufweist. Entscheidend für die antibakterielle Wirksamkeit ist die Epoxygruppe des Moleküls, da sie eine stabile kovalente Bindung mit einem Schlüsselenzym der bakteriellen Zellwandsynthese eingeht. Die Aktivität des Enzyms wird hierdurch gehemmt. Fosfomycin wurde erstmals 1969 aus verschiedenen Streptomyces-Arten (Streptomyces fradiae, S. wedomorensis und S. viridochromogenes) isoliert und zunächst als Phosphonomycin bezeichnet [27]. Heute wird die Substanz biosynthetisch hergestellt.

Fosfomycin steht für die orale und für die intravenöse Gabe zur Verfügung. Bei oraler Anwendung wird meist Fosfomycin-Trometamol (Synonym: Fosfomycin-Tromethamin, Monuril^®; Abb. 1) eingesetzt, da es besser absorbiert wird als Fosfomycin-Calcium (in Deutschland und Österreich kein Fertigpräparat verfügbar) [16]. Die Einzeldosierung bei Erwachsenen beträgt in der Regel 5,6 g Fosfomycin-Trometamol, entsprechend 3 g Fosfomycin [13, 74]. Zugelassen ist Fosfomycin-Trometamol für die Einmalbehandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfektionen der Frau [13].

Im Gegensatz zu Fosfomycin-Trometamol ist die als Dinatriumsalz vorliegende intravenöse Formulierung von Fosfomycin (Deutschland: Infectofos^®, Österreich: z.B. Fosfomycin Sandoz^®) für ein breites Spektrum von Erkrankungen durch Fosfomycin-empfindliche gramnegative und grampositive Erreger zugelassen [7, 14]. Hierzu gehören auch schwere Krankheitsbilder wie Sepsen, Meningitiden, Hirnabszesse, Endokarditiden, Erkrankungen der Atemwege, der Knochen und Gelenke, der Haut und des Weichgewebes, der Nieren und ableitenden Harnwege sowie Erkrankungen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich. Die Trockensubstanz zur Infusionszubereitung enthält als Hilfsstoff Bernsteinsäure (25 mg/g Fosfomycin), wodurch die „Venenverträglichkeit“ des Wirkstoffs verbessert wird [83]. Erwachsene und Jugendliche erhalten je nach Grad der Empfindlichkeit des Erregers 2- bis 3-mal täglich 3, 5 oder 8 g (maximal 24 g) Fosfomycin als 30-minütige Infusion. Bei Kindern sollte 2- bis 3-mal täglich 50 bis 80 mg Fosfomycin pro kg Körpergewicht eingesetzt werden [14, 74]. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erhalten eine niedrigere Dosis, die durch Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Verringerung der Einzeldosis in Abhängigkeit von der Creatininclearance (CrCl) erreicht wird. Die Fachinformation gibt hierzu differenziert Auskunft [14]. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <20 ml/min) ist die orale Gabe von Fosfomycin kontraindiziert [13].

Nach oraler Gabe wird Fosfomycin rasch absorbiert und in seine freie Säure überführt. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei Anwendung von Fosfomycin-Trometamol etwa 40%, bei Gabe des Calciumsalzes 12% [48]. Fosfomycin wird nicht an Eiweiß gebunden und wird zu 90 bis 95% über den Urin ausgeschieden [48, 74]. Nach Gabe von Fosfomycin-Trometamol werden im Urin 30 bis 60% der eliminierten Dosis, nach Anwendung von Fosfomycin-Calcium 9 bis 18% wiedergefunden [48, 74].

Nach einmaliger Gabe von 5,6 g Fosfomycin-Trometamol wird die Spitzenkonzentration im Urin innerhalb von 4 Stunden erreicht; sie persistiert in der Regel für 48 Stunden [62]. Dies ist einer der wesentlichen Gründe, warum oral appliziertes Fosfomycin vor allem für die Therapie bakterieller Harnwegsinfektionen eingesetzt wird. Nach intravenöser Gabe wird der maximale Serumspiegel etwa zwei Stunden nach dem Ende der Infusion erreicht.

Fosfomycin zeigt eine gute Gewebegängigkeit, wobei die Substanz besonders gut in Knochen, Lunge, Galle, Liquor, Muskulatur, Faszie, Kutis, Subkutis und Wundsekret diffundiert [14]. Da Fosfomycin die Plazentaschranke passiert, geht die Substanz auch in den fetalen Kreislauf über. Nach intravenöser Anwendung finden sich geringe Mengen von Fosfomycin (ca. 8% der Serumkonzentration) in der Muttermilch wieder [14].

Fosfomycin ist eine gut verträgliche Substanz. Nach Anwendung von Fosfomycin-Trometamol werden vor allem Reaktionen des Gastrointestinalsystems wie Brechreiz, Erbrechen und Diarrhö beobachtet [7, 74]. Bei intravenöser Gabe kommt es häufig zu Phlebitiden („Venenreizungen“) in der Nähe der Injektionsstelle sowie bei etwa 8% der Patienten zu Brechreiz und „Magendrücken“ [74]. Gelegentlich (>1:1000, <1:100 aller Fälle) können nach intravenöser Anwendung Exantheme, zentralnervöse Krankheitszeichen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Geschmacksirritationen sowie gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö) auftreten [14]. Bei manchen Patienten kommt es auch zu einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder der Transaminasen und/oder zu reversiblen Veränderungen des Elektrolythaushalts. Selten oder sehr selten wurden Veränderungen des Blutbilds (Eosinophilie, aplastische Anämie) festgestellt [7]. Bei Anwendung hoher intravenöser Dosierungen besteht infolge des hohen Natriumgehalts der Formulierung – 14,5 mmol Na⁺ je Gramm zugeführtes Fosfomycin – die Gefahr einer Hypernatriämie [7, 14, 83]. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Herzinsuffizienz, Ödemneigung oder sekundärem Hyperaldosteronismus [14, 74, 83]. Da unter einer Fosfomycin-Therapie vermehrt Kaliumionen ausgeschieden werden, ist in manchen Fällen eine Kaliumsubstitution erforderlich [7, 14].

Die Anwendbarkeit von Fosfomycin in der Schwangerschaft wird kontrovers beurteilt. In Tierversuchen und retrospektiven klinischen Studien zur Sicherheit intravenös und oral eingesetzten Fosfomycins waren in therapeutischer Dosis keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Eigenschaften nachzuweisen. Da jedoch keine prospektiv kontrollierten Untersuchungen zur Sicherheit von Fosfomycin in der Schwangerschaft existieren, sollte die Substanz bei Schwangeren nach Ansicht vieler Experten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden (Beispiel: [83]); andere bewerten eine Schwangerschaft als Kontraindikation für eine Fosfomycin-Therapie (Beispiel: [74]). Einige Wissenschaftler sehen zumindest die orale Einmaltherapie in der Schwangerschaft als unbedenklich an (Beispiel: [15]). Wesentliche Grundlage hierfür ist eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fosfomycin bei der Behandlung der Zystitis der Frau, die zeigte, dass bei Schwangeren nach einmaliger Gabe von Fosfomycin weniger Nebenwirkungen auftraten als bei Anwendung anderer Antibiotika [15]. In der Metaanalyse ließen sich jedoch keine eindeutigen Aussagen über die klinische Wirksamkeit von Fosfomycin bei Schwangeren im Vergleich zu einer Behandlung mit anderen Antibiotika treffen [15].

Bei Kindern unter 12 Jahren soll die orale Gabe von Fosfomycin aus Mangel an Erfahrung unterbleiben [13, 74].

Fosfomycin kann von vielen klinisch bedeutsamen Bakterienarten durch zwei Transportsysteme in die Zelle aufgenommen werden. Die meisten Enterobacteriaceae wie Escherichia coli, Salmonella enterica, Klebsiella- und Enterobacter-Arten besitzen einen induzierbaren Hexose-Phosphat-Transporter (UhpT), mithilfe dessen die Substanz in Gegenwart extrazellulär vorliegenden Glucose-6-Phosphats in die Zelle gelangt [59]. In Abwesenheit von Glucose-6-Phosphat oder einem anderen als Induktor fungierenden Hexosemonophosphat ist die Expression des Transporters hingegen reprimiert. Dies ist auch für die Empfindlichkeitsbestimmung gegen Fosfomycin bedeutsam. In Escherichia coli und vielen anderen gramnegativen Bakterien kann Fosfomycin zudem über den sogenannten Glycerol-3-Phosphat-Transporter (GlpT), ein konstitutiv gebildetes Transportsystem, in die Zelle aufgenommen werden.

Fosfomycin zeigt im Zytoplasma der Bakterienzelle einen einzigartigen Wirkungsmechanismus: Im Gegensatz zu anderen Antibiotika, die in enzymatische Prozesse der Zellwandbiosynthese eingreifen, unterbindet Fosfomycin den ersten Schritt der Peptidoglykanbiosynthese, indem es an die UDP-N-Acetylglucosaminenolpyruvyltransferase (MurA) bindet (Abb. 2). Hierdurch unterbleibt die Bildung der N-Acetylmuraminsäure, einer wichtigen Peptidoglykan-Vorstufe, aus N-Acetylglucosamin und Phosphoenolpyruvat [30, 72]. Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotika kommen aufgrund dieses einzigartigen Mechanismus nicht vor [62]. Das MurA-Enzym ist eine „ideale“ Zielstruktur für die antibakterielle Therapie, da es in Säugetierzellen, einschließlich der Zellen des Menschen, nicht vorkommt und von diesen Zellen auch nicht benötigt wird [21].

Fosfomycin ist ein bakterizid wirkendes Breitspektrum-Antibiotikum mit Aktivität gegen zahlreiche grampositive und gramnegative Bakterien [62]. Das grampositive Spektrum umfasst Bacillus-Arten, Enterokokken, Streptokokken sowie Staphylococcus aureus und S. epidermidis [23, 74]. Methicillin-resistente S.-aureus(MRSA)- und S.-epidermidis(MRSE)-Stämme sowie Vancomycin-resistente Enterokokken werden größtenteils ebenfalls durch Fosfomycin erfasst [2, 23]. Potenziell wirksam ist die Substanz auch gegen viele grampositive Anaerobier wie Peptostreptokokken und Clostridien [23].

Im gramnegativen „Bereich“ sind einige klinisch besonders bedeutsame Non-Fermenter wie Pseudomonas aeruginosa und Stenotrophomonas maltophilia [19, 25, 28] sowie viele Enterobacteriaceae einschließlich Escherichia coli, Shigella- und Proteus-Arten, die meisten Klebsiella-Spezies, Salmonella enterica und Yersinia enterocolitica natürlich sensibel gegen Fosfomycin [23, 67, 75, 79–81]. Gegen E.-coli- und Klebsiella-Stämme, die Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum bilden, ist Fosfomycin ebenfalls in der Regel aktiv. Eine gute Wirksamkeit besteht zudem gegen die meisten Haemophilus-influenzae- und Neisseria-gonorrhoeae-Stämme [23].

In Analogie zu den meisten anderen Antibiotika ist auch vor Anwendung von Fosfomycin zu bedenken, dass eine Reihe wichtiger humanpathogener Bakterien gegen Fosfomycin natürlich resistent sind. Zu den humanmedizinisch relevanten gramnegativen Bakterien mit einer natürlichen (intrinsischen) Fosfomycin-Resistenz gehören einige Non-Fermenter wie Acinetobacter baumannii und die meisten Arten des Burkholderia-cepacia-Komplexes, einige (wenige) Enterobacteriaceae-Spezies, viele Vibrionen, Bordetella pertussis, Fusobakterien, Borrelia- und Legionella-Arten sowie intrazelluläre und zellwandlose Krankheitserreger (Tab. 1). Unter den grampositiven Bakterien weisen viele Mykobakterien einschließlich Mycobacterium tuberculosis, einige Koagulase-negative Staphylokokken wie Staphylococcus saprophyticus und S. warneri sowie Bacteroides-Arten eine natürliche Fosfomycin-Resistenz auf [23].

Der Resistenz bakterieller Krankheitserreger gegen Fosfomycin können zahlreiche Mechanismen zugrunde liegen. Neben einer verminderten Aufnahme des Wirkstoffs in die Zelle kann die Resistenz auf Modifikationen der Zielstruktur oder auf einer enzymatischen Inaktivierung des Antibiotikums beruhen [32]. Darüber hinaus kann die Zielstruktur auch völlig fehlen (natürliche Fosfomycin-Resistenz der Mycoplasmen).

Zu einer verminderten Aufnahme des Wirkstoffs kann es kommen, wenn infolge von Mutationen in den Genen, die für Proteine des Hexose-Phosphat- oder Glycerol-3-Phosphat-Transporters kodieren, die Funktion dieser Transporter gestört wird. Bereits eine Mutation, durch die die Funktion eines dieser beiden Transporter beeinträchtigt wird, kann bei E. coli eine Fosfomycin-Resistenz nach sich ziehen [32]. Auf Mutationen basierende Änderungen in den biologischen Systemen, die die Expression der Transporter regulieren, können ebenfalls zu einer Fosfomycin-Resistenz führen [32].

Die Modifikation der Zielstruktur, also die strukturelle Veränderung des MurA-Enzyms, ist ein häufiger Mechanismus der erworbenen und natürlichen Fosfomycin-Resistenz. So bindet Fosfomycin bei Escherichia coli kovalent an einen Cystein-Rest im aktiven Zentrum des MurA-Enzyms. Wird dieser Cystein-Rest durch Aspartat substituiert, dann führt dies zur (erworbenen) Fosfomycin-Resistenz [35]. Bei einigen Bakterien wie beispielsweise Chlamydia trachomatis [47], Mycobacterium tuberculosis [35] und Vibrio fischeri [36] sind Aminosäureaustausche im aktiven Zentrum des MurA-Enzyms für die natürliche Resistenz dieser Arten gegen Fosfomycin verantwortlich.

Die enzymatische Inaktivierung von Fosfomycin durch bakterielle Enzyme ist ebenfalls ein häufiger Grund der erworbenen und intrinsischen Fosfomycin-Resistenz. So gibt es grampositive und gramnegative Bakterien, bei denen bestimmte Stämme eine plasmidkodierte Glutathion-S-Transferase oder eine L-Cystein-Thiol-Transferase bilden, die Fosfomycin inaktiviert [63]. Solche Stämme zeigen eine (erworbene) verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz gegen Fosfomycin [63]. Die natürliche Fosfomycin-Resistenz von Listeria monocytogenes beruht hingegen auf der Expression einer chromosomal kodierten Epoxidhydrolase [63].

Wie bei Anwendung der meisten anderen Antibiotika traten auch nach Einführung von Fosfomycin rasch erworbene Resistenzen gegen die Substanz auf. Je nach Bakterienart, „Resistenzausstattung“ der Erreger und Region kam und kommt es dabei zum Teil zu großen Unterschieden in den Resistenzhäufigkeiten; regionale Unterschiede können dabei sowohl geographische Großräume als auch eng umgrenzte Bereiche wie Krankenhäuser (oder auch Stationen eines Krankenhauses) betreffen. Bei einigen Bakterienarten sind die gefundenen Resistenzhäufigkeiten gegen Fosfomycin generell hoch und erreichen bei manchen Spezies 20% oder mehr; bei anderen Arten wie Escherichia coli werden unabhängig von der Region niedrige Resistenzraten gefunden. Interessanterweise blieben die Resistenzhäufigkeiten gegen Fosfomycin bei allen gramnegativen Bakterien trotz der jahrzehntelangen Anwendung der Substanz im Verlauf der Jahre weitgehend unverändert. Stark ansteigende oder sinkende Resistenzraten wurden also nicht dokumentiert [31, 69, 71]. Hierbei ist jedoch zu bedenken, dass über die Resistenzentwicklung gegen Fosfomycin in vielen Ländern keine oder nur einige wenige Erreger erfassende Angaben existieren.

In den meisten der in den letzten 15 Jahren publizierten Studien erwiesen sich zwischen 10 und 23% aller P.-aeruginosa-Stämme als Fosfomycin-resistent (Tab. 2). Bei Untersuchungen von P.-aeruginosa-Stämmen, die zwischen 1995 und 2001 aus Blut und anderen klinischen Materialien von Patienten in verschiedenen Krankenhäusern Deutschlands isoliert wurden, waren 10 bis 15% aller Isolate Fosfomycin-resistent [28, 29]. In einer retrospektiv angelegten griechischen Studie zeigten sogar mehr als 30% aller P.-aeruginosa-Stämme, die 2008 isoliert worden waren, eine verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz gegen Fosfomycin [67]. Es ist unklar, ob dieser hohen Resistenzrate eine Ausbreitung resistenter Stämme innerhalb des Krankenhauses vorausging oder ob in Griechenland, wo traditionell häufig Fosfomycin eingesetzt wird, generell hohe Fosfomycin-Resistenzraten bei P. aeruginosa zu verzeichnen sind.

Abgesehen von P. aeruginosa gibt es kaum Angaben über die Resistenzhäufigkeiten von Non-Fermentern gegen Fosfomycin. Bei Untersuchungen von S.-maltophilia-Stämmen, die zwischen 1995 und 2001 von Patienten in deutschen Krankenhäusern isoliert wurden, waren etwa 10% aller Isolate Fosfomycin-resistent [28, 29]. Generell zeigen viele S.-maltophilia-Isolate eine relativ „geringgradige“ Empfindlichkeit gegen Fosfomycin (d.h. eine relativ hohe minimale Hemmkonzentrationen des Wirkstoffs), sodass manche Stämme je nach zugrunde liegendem Grenzwert als „sensibel“ oder „resistent“ bewertet werden können [28, 29, 40].

Fosfomycin zeigt eine sehr gute Aktivität gegen E. coli. Bei Untersuchungen klinischer Stämme, die zwischen 1999 und 2009 in europäischen Gesundheitseinrichtungen isoliert wurden, erwiesen sich maximal 3% aller Stämme als Fosfomycin-resistent (Tab. 2). Diese Daten stimmen mit älteren Untersuchungen aus Deutschland überein, in denen bei weniger als 2% aller E.-coli-Stämme, die zwischen 1995 und 1998 aus verschiedenen klinischen Materialien von Patienten in süddeutschen Krankenhäusern isoliert worden waren, eine Fosfomycin-Resistenz nachzuweisen war [75, 79]. Auch in Untersuchungen außerhalb Europas werden meist keine oder nur vereinzelt E.-coli-Stämme mit einer erworbenen Fosfomycin-Resistenz gefunden (Beispiel: [40]). Die bei E. coli gefundenen Resistenzhäufigkeiten sind in der Regel unabhängig davon, ob die betreffenden Stämme ESBL-Enzyme bilden oder nicht (Tab. 2).

Verglichen mit E. coli sind deutlich mehr Stämme der klinisch bedeutsamsten Klebsiella-Arten wie K. pneumoniae, K. oxytoca und K. planticola Fosfomycin-resistent. In Untersuchungen, die in den letzten 15 Jahren in Europa durchgeführt wurden, erwiesen sich zwischen 10 und 30% aller Klebsiella-Stämme, mit meist nur geringfügigen Unterschieden zwischen den einzelnen Arten, als resistent gegen Fosfomycin (Tab. 2). Die Rate der ESBL-bildenden Klebsiella-Stämme mit einer Fosfomycin-Resistenz liegt vermutlich in der gleichen Größenordung [18, 61]. Bei multiresistenten K.-pneumoniae-Stämmen mit einer Resistenz oder verminderten Empfindlichkeit gegen Carbapeneme ist die Resistenzsituation gegen Fosfomycin als ungünstig zu bewerten. Solche Stämme weisen in bis zu 40% der Fälle auch eine Fosfomycin-Resistenz auf [42].

Innerhalb der Enterobacteriaceae unterscheiden sich die Resistenzraten gegen Fosfomycin je nach Bakterienart zum Teil erheblich. In der Regel niedrige Resistenzraten (unter 5%) werden nicht nur bei Escherichia-coli-, sondern auch bei Shigella- und Salmonella-enterica-Isolaten gefunden (Tab. 2). Relativ hohe Resistenzraten gegen Fosfomycin (über 10%) kommen nicht nur bei Klebsiellen, sondern auch bei einigen Enterobacter- und Proteus-Arten vor.

Die bisherige Zurückhaltung beim Einsatz von Fosfomycin bei schweren bakteriellen Erkrankungen beruht vor allem auf der Annahme, dass unter einer Fosfomycin-Monotherapie systemischer Erkrankungen ein hohes Risiko für eine Selektion resistenter Stämme besteht [7, 62]. Grundlage dieser Befürchtungen ist vor allem, dass verschiedene Erreger in vitro in Anwesenheit des Wirkstoffs eine hohe Mutationshäufigkeit aufweisen, die vielfach eine Fosfomycin-Resistenz nach sich zieht [55, 62]. Ob es jedoch bei Patienten, die eine Monotherapie mit Fosfomycin erhalten, tatsächlich häufig zu einer Selektion Fosfomycin-resistenter Erreger kommt, ist nicht bekannt.

Viele Experten nehmen an, dass das potenziell bestehende hohe Risiko für eine Selektion Fosfomycin-resistenter Stämme verkleinert werden kann, wenn Fosfomycin in Kombination mit mindestens einem weiteren aktiven antibakteriellen Wirkstoff eingesetzt wird [65]. Mit einer solchen Kombinationstherapie lassen sich möglicherweise auch synergistische Wirkungen erzielen. Tatsächlich wurden in In-vitro-Untersuchungen bei zahlreichen Fosfomycin enthaltenden Wirkstoffkombinationen synergistische Effekte gegen multiresistente gramnegative Bakterien dokumentiert [66]. Besonders häufig lassen sich synergistische Wirkungen bei Testung von Fosfomycin und Carbapenemen gegen multiresistente Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa feststellen [66]. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Beobachtungen wurde bislang jedoch nicht untersucht.

Mitte der 1990er-Jahre wurde gezeigt, dass Fosfomycin und Aminoglykoside in vitro gegen Acinetobacter baumannii synergistisch wirken [44]. Dies ist insofern überraschend, als dass A. baumannii eine natürliche Fosfomycin-Resistenz aufweist [17, 28]; der zugrunde liegende Mechanismus ist bislang nicht bekannt. Möglicherweise kann Fosfomycin normalerweise aufgrund von Mutationen in den Transportsystemen von A. baumannii nicht in die Zellen dieser Bakterien gelangen. Es ist denkbar, dass Fosfomycin bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden infolge der bekannten „zellwandauflockernden“ Wirkung dieser Substanzen die Zellhülle von A. baumannii passieren und somit seine zytoplasmatische Zielstruktur, also das MurA-Enzym, erreichen kann.

Die Empfindlichkeitstestung gegen Fosfomycin ist problematisch, da die in vitro erhobenen Daten, die über das Ausmaß der Empfindlichkeit (sensibel, intermediär empfindlich, resistent) eines Erregers gegen diesen Wirkstoff eine Vorhersage über den klinischen Erfolg treffen sollen, oft schlecht mit den in vivo zu beobachtenden Daten korrelieren. Dies war vor allem bis in die frühen 1980er-Jahre der Fall, als es noch keine standardisierten Bestimmungen für die Empfindlichkeitstestung gegen Fosfomycin gab [62].

Die In-vitro-Aktivität von Fosfomycin ist von zahlreichen Parametern abhängig. Die Ergebnisse der Empfindlichkeitsbestimmung gegen diese Substanz werden maßgeblich von der Wahl des Nährbodens, der Keimeinsaat und der Testtechnik beeinflusst [74]. Nach den heute allgemein akzeptierten Empfehlungen sollten Empfindlichkeitstestungen gegen Fosfomycin immer in Gegenwart von Glucose-6-Phosphat (Endkonzentration 25 mg/l) und nach Möglichkeit mithilfe der Agardilutionsmethode durchgeführt werden [3, 8]. Glucose-6-Phosphat wird für die Empfindlichkeitstestung benötigt, damit Fosfomycin seine vollständige Aktivität – infolge der verbesserten Zellaufnahme in Gegenwart des Zuckers – entfalten kann. Die Agardilutionsmethode ist allerdings relativ aufwendig und daher für die klinische Routine nur bedingt geeignet. Dies gilt ebenso für Mikrodilutionsverfahren, die gegen Fosfomycin vielfach ähnliche, bisweilen aber auch deutlich abweichende Empfindlichkeitsdaten liefern. So unterscheiden sich zum Beispiel die mithilfe der Agardilution und Mikrodilution erhobenen Empfindlichkeitsdaten gegen Fosfomycin bei Klebsiella pneumoniae [11].

Seit kurzem wird die Anwendbarkeit eines erst seit wenigen Jahren kommerziell erhältlichen Fosfomycin-Epsilon(E)-Tests in größeren Untersuchungen evaluiert. Mithilfe des E-Tests, einer Gradient-Diffusionsmethode, sind Empfindlichkeitsbestimmungen gegen Antibiotika bei vielen Krankheitserregern schnell und sicher durchführbar. Nach den bisherigen Daten scheint der Fosfomycin-E-Test in den meisten Fällen mit der Agardilutionsmethode übereinstimmende Ergebnisse zu liefern [39, 52]. Abweichende Resultate zu den mit der Agardilutionsmethode erhobenen Referenzdaten wurden jedoch ebenfalls schon beschrieben [12].

Die größte klinische Erfahrung mit Fosfomycin besteht bei der Therapie unkomplizierter Erkrankungen der Harnwege durch gramnegative und grampositive Bakterien ohne ausgewiesene Multiresistenz [48]. Bei den meisten dieser Erkrankungen, insbesondere bei einer zugrunde liegenden Infektion mit Escherichia coli oder Enterococcus faecalis, zeigt Fosfomycin eine gute Wirksamkeit.

Oral einzusetzendes Fosfomycin wird daher bereits seit langem in einigen Ländern (einschließlich Deutschland und Österreich) für die spezifische Behandlung von Zystitiden und anderen unkomplizierten Harnwegserkrankungen verwendet und bei solchen Indikationen zumindest als Reserveantibiotikum für die Therapie empfohlen [15, 74]. Bei der Zystitis der Frau durch E. coli gilt Fosfomycin als eines der Standardantibiotika. In einer Metaanalyse von 27 randomisierten kontrollierten Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fosfomycin bei der Behandlung der Zystitis der Frau (orale Einmalbehandlung mit 3 g) erwies sich die Substanz bei Nicht-Schwangeren als klinisch ebenso wirksam wie die verglichenen Antibiotika (Chinolone, Trimethoprim, Beta-Lactame, Nitrofurantoin) [15].

Eine gute klinische Wirksamkeit von Fosfomycin ist auch bei intravenöser Anwendung dokumentiert. Dies gilt insbesondere für die Behandlung unkomplizierter Harnwegserkrankungen, aber auch für zahlreiche Krankheitsbilder, die nicht die Harnwege betreffen. Die Auswertung einer Literaturanalyse, in der über 1600 Patienten aus 62 zwischen 1971 und 2006 publizierten klinischen Studien berücksichtigt wurden, ergab, dass es unter einer intravenösen Fosfomycin-Monotherapie oder Fosfomycin enthaltenden Kombinationstherapie bei Erkrankungen, die nicht die Harnwege oder den Gastrointestinaltrakt betrafen, in etwa 80% der Fälle zu einer Ausheilung des Krankheitsbilds und in 3% der Fälle zu einer Verbesserung der Symptomatik kam [16]. Die Erkrankungen, darunter Pneumonien, Osteomyelitiden, Meningitiden, septische Infektionen und Peritonitiden, waren durch zahlreiche grampositive und gramnegative Erreger, meist ohne Multiresistenz, ausgelöst worden.

Inzwischen sehen viele Experten die intravenöse Fosfomycin-Gabe als eine therapeutische Option für die Therapie der Osteomyelitis, bestimmter Sepsisformen, von Haut- und Weichgewebserkrankungen (einschließlich des diabetischen Fußes) sowie bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems an [7, 59, 74]. Für die Behandlung dieser schweren Krankheitsbilder wird meist zu einer Kombinationstherapie geraten, wobei in der Regel die gleichzeitige Einnahme von Fosfomycin mit Penicillinen oder Cephalosporinen empfohlen wird [7, 74].

Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fosfomycin bei der Behandlung von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Erreger beruhen bislang in erster Linie auf Kasuistiken, Fallserien und retrospektiven Studien [19]. Die meisten dieser Untersuchungen belegen eine gute Wirksamkeit von Fosfomycin, die sowohl die orale als auch intravenöse Anwendung betrifft. Hierbei liegen jedoch nur für einige Problemkeime hinreichend Daten vor, die eine fundierte Einschätzung der Anwendbarkeit der Substanz erlauben.

Obwohl nach wie vor keine größeren Plazebo-kontrollierten Studien zur Anwendbarkeit von Fosfomycin bei Erkrankungen durch gramnegative Problemkeime existieren (niedriger Evidenzgrad in Leitlinien), werden infolge der vielen positiven klinischen Erfahrungen mit Fosfomycin bei der Behandlung solcher Krankheiten (hoher Empfehlungsgrad in Leitlinien) die therapeutischen Leitlinien im Hinblick auf die Anwendungsmöglichkeiten dieser Substanz allmählich erweitert. Nach den aktuellen Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) e.V. zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen ist intravenös gegebenes Fosfomycin inzwischen eine Therapieoption für die Behandlung nosokomialer Pneumonien, sofern die Betroffenen ein hohes Risikoprofil aufweisen. Pneumonien bei solchen Patienten werden in den meisten Fällen durch multiresistente (gramnegative oder grampositive) Erreger verursacht [7]. Fosfomycin sollte bei derartigen Erkrankungen in hoher Dosierung und in Kombination mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum eingesetzt werden (Tab. 3). Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 8 bis 10 Tage, bei Erkrankungen durch Pseudomonas aeruginosa ist die Therapiezeit zu verlängern [7].

Neben nosokomialen Pneumonien durch multiresistente Erreger wird intravenös zu applizierendes Fosfomycin inzwischen auch bei anderen Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien, beispielsweise bei unkomplizierten Harnwegserkrankungen, Sepsis und intraabdominellen Krankheitsbildern, als therapeutische Alternative oder sogar für die Erstbehandlung empfohlen.

Fosfomycin erwies sich in Kohortenstudien [20, 34, 51] bei Patienten mit verschiedenen Erkrankungen durch multiresistente Pseudomonas-aeruginosa-Stämme als erfolgreich. In etwa drei Viertel aller Fälle wurde Fosfomycin in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen eingesetzt. Insbesondere bei Mukoviszidose-Patienten, die von einer chronischen Infektion mit multiresistenten P.-aeruginosa-Stämmen betroffen waren, wurde unter einer Fosfomycin enthaltenden Kombinationstherapie eine klinische Besserung der Symptome beobachtet [20, 34, 51]. Für den Therapieerfolg spielen wahrscheinlich die guten Penetrationseigenschaften von Fosfomycin in die vom Erreger gebildeten Biofilme sowie die gute Wirksamkeit der Substanz innerhalb dieser Filme eine wichtige Rolle [37, 50].

Aufgrund der zahlreichen positiven klinischen Daten wird Fosfomycin inzwischen in einigen Therapieleitlinien, so auch in den aktuellen PEG-Empfehlungen [7], als Kombinationspartner für die gezielte Therapie der Pseudomonas-Sepsis empfohlen (Tab. 4). In der Regel wird eine 7- bis 10-tägige Behandlung als ausreichend erachtet [7]. Fosfomycin wird überdies inzwischen häufig als Ultima Ratio für die Behandlung respiratorischer und anderer Erkrankungen durch multiresistente P.-aeruginosa-Stämmen eingesetzt [19].

Es ist davon auszugehen, dass Fosfomycin zukünftig auch bei der Therapie von Harnwegsinfektionen mit multiresistenten P.-aeruginosa-Stämmen eine wichtige Rolle spielen wird, da die Substanz an diesen Infektionsorten hohe Wirkstoffkonzentrationen erreicht [17].

Fallberichte und retrospektive Untersuchungen über die Wirksamkeit von Fosfomycin bei Erkrankungen durch Non-Fermenter, die nicht auf P. aeruginosa zurückgehen, sind rar. Eine postoperative Meningitis durch Acinetobacter baumannii, eine Spezies mit natürlicher Fosfomycin-Resistenz, war mithilfe einer hoch dosierten Kombinationstherapie mit Ampicillin/Sulbactam und Fosfomycin bzw. Rifampicin erfolgreich behandelbar [46]. Eine synergistische Wirkung von Fosfomycin und Aminoglykosiden auf A. baumannii ist in vitro bereits seit längerem bekannt.

Ausgehend von vielversprechenden In-vitro-Befunden gehen einige Experten davon aus, dass Fosfomycin auch bei Mukoviszidose-Patienten für die Therapie von Infektionen mit Stenotrophomonas maltophilia einzusetzen ist [25]. Die guten Erfahrungen mit Fosfomycin gegen P.-aeruginosa-Infektionen bei Mukoviszidose-Patienten stützen diese These. Klinische Studien hierzu fehlen jedoch (noch).

Die bislang publizierten Untersuchungen zur Wirksamkeit von Fosfomycin bei Erkrankungen durch multiresistente Enterobacteriaceae beziehen sich vor allem auf ESBL-bildende Escherichia-coli- und multiresistente Klebsiella-Stämme [18, 49, 60, 64]. In einer größeren retrospektiven türkischen Studie wurde die Wirksamkeit oral applizierten Fosfomycins (3 g pro Tag für 3 Tage) bei der Behandlung von Erwachsenen mit Erkrankungen der unteren Harnwege durch ESBL-bildende E.-coli-Stämme untersucht [60]. In über 94% der Fälle wurde ein klinischer Erfolg, in 78,5% der Fälle auch ein mikrobiologisches Ansprechen (Eradikation des Erregers; sterile Urinproben) festgestellt. In einer kürzlich in Spanien durchgeführten multizentrischen Fall-Kontroll-Studie mit Patienten, die von ambulant erworbenen Harnwegsinfektionen (asyptomatische Bakteriurie) und -erkrankungen (Zystitis, Pyelonephritis, Prostatitis) durch ESBL-bildende E.-coli-Stämme betroffen waren, wurde nach oraler Gabe von Fosfomycin ein ähnlich gutes klinisches Ansprechen (93% aller Fälle) beobachtet [64]. In einer weiteren Untersuchung mit Patienten, die von Erkrankungen durch Carbapenem-resistente Klebsiella-pneumoniae-Stämme betroffen waren, die sie während ihrer Liegezeit in einer Intensivstation eines griechischen Krankenhauses erworben hatten, erwies sich eine intravenöse Gabe von Fosfomycin (2 bis 4 g alle 6 Stunden für durchschnittlich 14 Tage) in Kombination mit anderen Antibiotika (in der Regel Colistin oder Gentamicin) ebenfalls als erfolgreich [49].

Aufgrund der vorliegenden günstigen klinischen Daten raten einige Experten, die bestehenden Richtlinien für die Behandlung von Harnwegserkrankungen zu ändern und oral zu applizierendes Fosfomycin für die empirische Erstrangtherapie bei unkomplizierten Harnwegserkrankungen durch ESBL-bildende und/oder Chinolon-resistente E.-coli-Stämme zu empfehlen [59]. (Um zu beurteilen, ob mit dem Auftreten multiresistenter E.-coli-Stämme als Erreger dieser Krankheitsbilder gerechnet werden kann, ist die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation – entsprechende Resistenzstatistiken sollten vorliegen und ausgewertet werden – von entscheidender Bedeutung.) Ein solcher Vorschlag ist wahrscheinlich auch auf entsprechende Erkrankungen durch ESBL-bildende Stämme anderer Enterobacteriaceae-Arten (Klebsiella- und Enterobacter-Spezies) anzuwenden. Bei Erkrankungen durch Carbapenem-resistente Klebsiella-Stämme ist die Datenlage aus klinischen Studien jedoch bislang zu klein, um einen solchen Vorschlag aussprechen zu können. Es ist zudem zu berücksichtigen, dass bis zu 50% aller Carbapenem-resistenten Klebsiellen in vitro eine Fosfomycin-Resistenz aufweisen [42].

Abgesehen von der Therapie unkomplizierter Harnwegserkrankungen wird Fosfomycin inzwischen auch bei anderen Krankheitsbildern durch multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme als wichtige Therapieoption angesehen. So gilt intravenös eingesetztes Fosfomycin in Kombination mit einem Carbapenem in den aktuellen PEG-Empfehlungen inzwischen als eine therapeutische Option für die Behandlung der Sepsis durch ESBL-bildende E.-coli-Stämme [7]. Eine Therapieindikation besteht zudem bei der kalkulierten antibakteriellen Therapie von intraabdominellen Erkrankungen durch ESBL-bildende E.-coli- und Klebsiella-Stämme, bei der die Fosfomycin-Behandlung derzeit als wichtige Alternative zur Erstrangtherapie mit Carbapenemen bewertet wird [7].

Für die spezifische Therapie von Erkrankungen durch multiresistente gramnegative Bakterien gibt es nur noch wenige wirksame Antibiotika. Fosfomycin, ein seit langem bei der Behandlung unkomplizierter Harnwegserkrankungen erfolgreich eingesetztes und gut verträgliches Antiinfektivum, ist nach den bisherigen Daten zahlreicher In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen als Erfolg versprechender Wirkstoff für die Therapie verschiedener Erkrankungen durch gramnegative Problemkeime wie Pseudomonas aeruginosa, ESBL-bildende Escherichia-coli- und Klebsiella-Stämme zu bewerten. Abgesehen von unkomplizierten Harnwegserkrankungen zeigt Fosfomycin vor allem bei Krankheitsbildern der Haut und des Weichgewebes durch multiresistente gramnegative Bakterien, bei der Sepsis durch Pseudomonas aeruginosa und ESBL-bildende E.-coli-Stämme (insbesondere wenn der Infektionsherd in den Atemwegen liegt) sowie bei Mukoviszidose-Patienten, die von einer Infektion mit P. aeruginosa betroffen sind, eine gute Wirksamkeit. Es werden allerdings größere kontrollierte und vergleichende Studien notwendig sein, um den Stellenwert der Substanz für die Behandlung dieser und anderer Erkrankungen durch multiresistente Bakterien zu evaluieren. So wird zu klären sein, ob Fosfomycin bei den beschriebenen Indikationen als therapeutische Alternative bei Versagen der Primärtherapie bzw. Intoleranz auf die Initialbehandlung oder aber für die Erstrangtherapie eingesetzt werden kann. Es sollten zudem klinische Untersuchungen über die Wirksamkeit von Fosfomycin bei Erkrankungen durch in der Regel Fosfomycin-sensible Erreger durchgeführt werden, für die es bislang aber keine oder nur wenige klinische Studien gibt. Hierzu gehören vor allem Untersuchungen zu Erkrankungen durch Stenotrophomonas maltophilia und einige andere Non-Fermenter sowie durch ESBL-bildende Stämme von Enterobactericeae, die nicht zu Escherichia coli oder einer Klebsiella-Art gehören. Es fehlen zudem Informationen über die Wirksamkeit von Fosfomycin bei der Behandlung von Mukoviszidose-Patienten, die von Infektionen mit Non-Fermentern (ausgenommen P. aeruginosa) betroffen sind, sowie über die klinische Bedeutung der in vitro gefundenen Synergismen zwischen Fosfomycin und anderen antibakteriellen Wirkstoffen.

Da je nach Bakterienart und Region eine mehr oder weniger große Anzahl der Erreger auch gegen Fosfomycin resistent ist und nach wie vor nicht ausgeschlossen werden kann, dass es unter einer Fosfomycin-Monotherapie zu einer raschen Resistenzentwicklung kommt, sollte die Substanz nur bei Sensibilität des Erregers gegenüber dem Wirkstoff und bei schweren Erkrankungen in Kombination mit einem anderen wirksamen Antiinfektivum eingesetzt werden. Bei der Empfindlichkeitsbestimmung gegen Fosfomycin ist auf die korrekte Durchführung der Resistenztestung zu achten.

Der Autor erklärt, dass für den vorliegenden Text keine Interessenkonflikte bestehen.

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Dr. Ingo Stock, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Abteilung Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn; E-Mail: Ingo_Stock@web.de.