Angriff auf überexprimierte CD30-Zellen

Patienten, die an einem Hodgkin-Lymphom (HL) erkrankt sind, können heute in 70 bis 90% aller Fälle langfristig geheilt werden. Tritt aber ein Rezidiv auf, ist die Prognose schlecht, da für fortgeschrittene Krankheitsstadien nur unzureichende therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung stehen. Eine neue Option ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (Adcetris^TM), das gegen die krankheitsbedingte Überexpression von CD30-Antigen gerichtet ist und CD30-positive Tumorzellen zerstört (Abb. 1).

Positive Ergebnisse zeigte bereits eine Phase-I-Studie mit intensiv vorbehandelten Patienten, die im August letzten Jahres publiziert wurde. In dieser Dosis-Findungsstudie (NCT00430846) wurden 45 vorbehandelte Patienten mit Morbus Hodgkin oder anaplastisch großzelligem Lymphom behandelt. Die Dosierung betrug 0,1 bis 3,6 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen, die maximale tolerierte Dosis lag bei 1,8 mg/kg. Tumorrückbildungen wurden bei 36 von 42 behandelten Patienten beobachtet, darunter objektive Remissionen bei 6 von 12 Patienten in der Dosisstufe 1,8 mg/kg. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate.

In einer nachfolgenden einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie (NCT00848926) wurde Brentuximab Vedotin in einer Dosis von 1,8 mg/kg Körpergewicht als Kurzinfusion alle drei Wochen bei intensiv vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem Hodgkin-Lymphom bis zu 16 Zyklen lang eingesetzt. Von 102 Patienten sprachen 94% auf die Therapie an, 75% erreichten eine komplette oder partielle Remission (komplette Remissionen 34%). Das mediane progressionsfreie Überleben aller Patienten lag bei 5,6 Monaten, die mediane Responsedauer betrug bei den Patienten mit einer kompletten Remission 20,5 Monate. Nach einer medianen Beobachtungszeit von mehr als 18 Monaten hatten 31 Patienten noch keinen Progress erlitten.

In aktuellen Studien wird Brentuximab Vedotin unter anderem in der Erhaltungstherapie bei rezidivierten Hodgkin-Patienten untersucht; weitere Studien für die Primärtherapie sind in Vorbereitung.

Das systemische anaplastische großzellige Lymphom (sALCL) gehört zu den T-Zell-Lymphomen. Die Erkrankung ist durch eine Expression von CD30 gekennzeichnet und macht 2 bis 5% aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. Nach einer Erstlinientherapie tritt bei 40 bis 65% der Patienten ein Rezidiv auf. Die Überexpression von CD30-Antigenen bildet die rationale Grundlage für den Einsatz von Brentuximab Vedotin.

In einer internationalen einarmigen Phase-II-Studie (NCT00866047) erhielten 58 Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem ALCL dreiwöchentlich eine Kurzinfusion mit 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin (bis zu 16 Zyklen). Die Ansprechrate lag bei 86%, 57% der Patienten hatten eine komplette Remission und 97% der Patienten zeigten eine Reduktion des Tumorvolumens. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 12,6 Monate. Die Patienten, die eine komplette Remission erreicht hatten, zeigten ein medianes Ansprechen von 13,2 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben der Gesamtgruppe betrug 13,3 Monate.

Weitere Studien sind geplant oder bereits initiiert.

Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählten periphere sensorische Neuropathie (in rund 40% aller Fälle), Nausea, Fatigue, Fieber, Diarrhö, Rash, Obstipation, Infusionsreaktionen und Neutropenien. Die meisten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 1 bis 2. Einige Patienten zeigten eine Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie.

Zum Zeitpunkt der Zulassung durch die FDA war ein Fall einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter der Therapie mit Brentuximab Vedotin bekannt. Anfang Januar 2012 informierte die FDA über zwei neue Fälle einer PML unter der Therapie mit Brentuximab Vedotin und ließ die Produktinformation um einen entsprechenden Warnhinweis ergänzen. Außerdem wird eine neue Kontraindikation in die Produktinformation aufgenommen, die aufgrund pulmonaler Toxizitäten vor der gemeinsamen Anwendung von Brentuximab Vedotin mit Bleomycin warnt.

Prof. Dr. Andreas Engert, Köln; Prof. Dr. Norbert Schmitz, Hamburg; Pressegespräch „Takeda Pharma – liegt die Zukunft in der Onkologie?“, Frankfurt, 19. Januar 2012, veranstaltet von Takeda Pharma.

Prof. Dr. Norbert Schmitz, Hamburg. Pressegespräch „Start für Brentuximab vedotin – Neue Perspektiven für CD30-positive Lymphome“, Berlin, 4. September 2012, veranstaltet von Takeda Pharma.

Younes A, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 2010;363:1812–21.

Younes A, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183–9.

Pro B, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: Results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30:2190–6.

FDA Drug Safety Communication; 13. Januar 2012: New Boxed Warning and Contraindication for Adcetris^TM (brentuximab vedotin). www.fda.gov [Zugriff am 25.09.2012].