Fidaxomicin – neue Therapiemöglichkeit bei C.-difficile-assoziierter Diarrhö


Juliane Bolbrinker und Ralf Stahlmann, Berlin

Das im Dezember 2011 von der EMA zugelassene Makrocyclin-Antibiotikum Fidaxomicin hemmt die bakterielle RNS-Polymerase und weist eine hohe bakterizide Aktivität hauptsächlich gegen Clostridium difficile auf. Es ist indiziert zur oralen Therapie der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD) bei Erwachsenen in einer Dosierung von 2-mal 200 mg täglich. Da es nach oraler Gabe kaum aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, lassen sich hohe Konzentrationen in den Fäzes erzielen. In zwei kontrollierten Studien war Fidaxomicin ebenso wirksam wie die Standardtherapie mit 4-mal 125 mg täglich oral Vancomycin. Die Häufigkeit von Rezidiven war nach einer Behandlung mit Fidaxomicin signifikant niedriger im Vergleich zur Rezidivrate unter Vancomycin. Beide Antibiotika waren gut verträglich. Fidaxomicin stellt bei Patienten mit CDAD eine gut wirksame Alternative zu der Behandlung mit Vancomycin oder Metronidazol dar. Die in zwei Studien beobachtete geringere Rezidivrate bei einer Therapie mit Fidaxomicin muss als ein klarer Vorteil angesehen werden. Unklar ist derzeit, ob Fidaxomicin zudem bei Patienten mit multiplen Rezidiven eine bessere Effektivität zeigt.
Arzneimitteltherapie 2012;30:333–6.

Das klinische Problem der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö

Etwa 20 bis 30% aller Diarrhöen, die im Zusammenhang mit einer Antibiotikatherapie stehen, werden durch den grampositiven, anaeroben Sporenbildner Clostridium difficile verursacht [14, 15]. Die klinische Manifestation einer Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD) geht von einer symptomlosen Trägerschaft über eine milde bis moderate Diarrhö bis hin zu schweren Verläufen mit dem Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis. Therapeutisch standen bisher mit Vancomycin (z.B. Vancomycin Enterocaps®) und Metronidazol (z.B. Arilin®) zwei antibakteriell wirksame Stoffe zur Verfügung. Die beiden Arzneistoffe unterscheiden sich sowohl in ihrem Wirkungsmechanismus als auch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften voneinander. Die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Klinische Mikrobiologie und Infektiologie (ESCMID) empfiehlt bei leichter CDAD Metronidazol (500 mg 3-mal täglich oral für 10 Tage) und bei schweren Infektionen Vancomycin in einer Dosierung von 125 mg 4-mal täglich oral für 10 Tage [2]. Gleiche Empfehlungen gelten für die USA [4]. Die Empfehlung für einen Therapiebeginn mit Metronidazol begründet sich dabei vornehmlich in dem Bestreben, durch den restriktiveren Gebrauch von Vancomycin das Auftreten Vancomycin-resistenter Enterokokken zu reduzieren [4].

Infektionen durch Clostridium difficile haben in den vergangenen Jahren in den USA und Europa stark zugenommen [11, 15]. Aus Daten des nationalen Überwachungssystems für nosokomiale Infektionen, das Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System (KISS), geht hervor, dass während eines Krankenhausaufenthalts das Risiko für eine neuerworbene CDAD höher ist als für eine Infektion mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) [12]. Bedenklich ist darüber hinaus die Tatsache, dass die Infektionen heute oftmals einen schwereren Verlauf zeigen und Rezidive häufiger auftreten als früher. Dies hängt unter anderem mit dem Auftreten hypervirulenter Stämme zusammen, wobei zum Beispiel der NAP1/BI/027-Stamm besondere Beachtung gefunden hat [15]. In einer neueren europäischen Studie wurden vor allem die Ribotypen 018 und 056 mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert [3]. Rezidive, die typischerweise innerhalb von drei Monaten nach der initialen Therapie auftreten, werden bei 5 bis 47% aller Fälle beobachtet [7, 15]. Auch Verläufe mit multiplen Rezidiven über Monate und Jahre werden beobachtet, vermutlich bedingt durch die Kombination aus einer nachhaltig gestörten Standortflora, dem Persistieren von Clostridium-difficile-Sporen sowie einer verminderten Immunabwehr [9].

Da nach einer Behandlung mit beiden Wirkstoffen häufig Rezidive vorkommen, besteht ein Bedarf für bessere Arzneimittel zur Behandlung der potenziell tödlich verlaufenden Erkrankung.

Fidaxomicin

Fidaxomicin (Dificlir®) ist ein neu zugelassenes Makrocyclin-Antibiotikum, das auch als OPT-80 oder Lipiarmycin bekannt geworden ist. Die Erstbeschreibung durch eine italienische Arbeitsgruppe erfolgte bereits vor etwa 40 Jahren, der Name Lipiarmycin wurde gewählt, weil der produzierende Actinoplanes-Stamm am 29. Februar 1972, also in einem Schaltjahr (leap year), isoliert wurde. Im Mai 2011 wurde Fidaxomicin von der amerikanischen (FDA) und im Dezember 2011 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) für die Therapie der CDAD bei Erwachsenen zugelassen [19]. Eine Übersicht wesentlicher pharmakologischer Eigenschaften im Vergleich mit Metronidazol und Vancomycin gibt Tabelle 1.

Tab. 1. Arzneimittel zur Therapie von Clostridium-difficile-Infektionen

Metronidazol

Vancomycin

Fidaxomicin

Applikation

Oral

Oral

Oral

Dosis

500 mg 3 x tgl.

125 mg 4 x tgl.

200 mg 2 x tgl.

Therapiedauer

10 Tage

10 Tage

10 Tage

MHK90

2,0–4,0 µg/ml

2,0 µg/ml

0,25–0,5 µg/ml

Bioverfügbarkeit*

>90%

<1%

Gering

Cmax*

8–13 µg/ml

?

0,01 µg/ml

tmax*

1–2 h

?

1,75 h

t1/2*

6–10 h

?

8–10 h

Elimination*

Vorwiegend hepatisch,

<10% unverändert renal*

Überwiegend mit dem Stuhl,

<1% renal*

>92% unverändert mit dem Stuhl*

Unerwünschte Wirkungen

U. a. Übelkeit, metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Erbrechen, Durchfall

Übelkeit

Übelkeit, Erbrechen, Obstipation

Interaktionen

Möglich mit Stoffen, die den oxidativen Stoffwechsel beeinflussen (z.B. Barbiturate, Phenytoin, Cimetidin)

Interaktionen sind auch bekannt mit Lithium und oralen Antikoagulanzien

P-gp-Substrat und Inhibitor (s. Text)

* Daten von gesunden Probanden

Die chemische Struktur des Antibiotikums weist Ähnlichkeiten mit der von Makroliden auf, es besitzt jedoch einen 18-gliedrigen Laktonring als Grundstruktur (Abb. 1), während die meisten Makrolide einen 14-gliedrigen Ring besitzen. Auch der Wirkungsmechanismus ist unterschiedlich: Während Makrolide die Proteinbiosynthese hemmen, inhibiert Fidaxomicin die bakterielle RNS-Synthese [8, 10].

Abb. 1. Fidaxomicin, ein Makrocyclin

Antibakterielle Eigenschaften

Ähnlich wie Rifampicin (z.B. Rifa®) wirkt Fidaxomicin auf die RNS-Polymerase. Dies geschieht durch Bindung an spezifische Untereinheiten der RNS-Polymerase im DNS/Polymerase-Komplex [24, 25]. Es ist bakterizid wirksam und besitzt ein schmales antibakterielles Spektrum [13].

Die Hemmung der RNS-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die etwa 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli. Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) von Fidaxomicin gegenüber Clostridium difficile liegt bei 0,25 bis 0,5 mg/l und ist damit deutlich niedriger als die von Vancomycin (MHK90:2,0 mg/l). Im Rahmen der zwei großen Zulassungsstudien wurde bisher keine Resistenzentwicklung gegenüber Fidaxomicin beobachtet. Bei einem Patienten wurde zum Zeitpunkt eines Infektionsrezidivs ein Stamm mit einer erhöhten MHK von 16 mg/l isoliert; diese liegt jedoch immer noch deutlich unter den zu erwartenden intestinalen Konzentrationen von Fidaxomicin [13]. Fidaxomicin hemmt die Sporulation von Clostridium difficile in vitro [1, 10, 25] und reduziert in vivo die Reexpression von Cytotoxin B (C.-difficile-Toxin B) im Anschluss an die Behandlung [16]. Als weiterer Vorteil im Vergleich zu Vancomycin gilt die minimale Beeinflussung der protektiven, physiologischen Standortflora [15, 16, 23].

Pharmakokinetik

Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, denn es wird kaum aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Zur Behandlung systemischer Infektionen ist es nicht geeignet. Nach einer Einmalgabe von Fidaxomicin finden sich über 90% der Dosis im Stuhl wieder, davon etwa zwei Drittel in Form des Metaboliten OP-1118. Aufgrund der minimalen Resorption sind die detektierbaren Plasmaspiegel bei gesunden Erwachsenen sehr niedrig. So beträgt die Maximalkonzentration (Cmax), die nach etwa zwei Stunden (tmax) erreicht wird, nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 10 ng/ml [10, 22]. Bei Patienten mit CDAD liegen die maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 insgesamt höher als bei gesunden Erwachsenen [25]. Bei den Patienten der beiden Zulassungsstudien wurden beispielsweise mittlere Fidaxomicin-Plasmaspiegel von 22,8±26,7 ng/ml nach der ersten Gabe bestimmt mit einer großen Variabilität der Werte von 0,4 bis 197 ng/ml [21]. Als Grund für diese starken interindividuellen Schwankungen in der systemischen Exposition ist die unterschiedlich stark ausgeprägte, infektionsbedingte Schleimhautschädigung bei den untersuchten Patienten anzunehmen.

Die Konzentrationen in den Fäzes sind sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten hoch und übertreffen die minimale Hemmkonzentration des Erregers um den Faktor 1000 oder mehr [21, 22].

Der Hauptmetabolit OP-1118 wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. OP-1118 hat eine etwa 8- bis 16-fach niedrigere antibakterielle Aktivität als Fidaxomicin. Es ist nicht bekannt, wie systemisch verfügbares Fidaxomicin eliminiert wird. Bei Probanden wurde für die Elimination aus dem Serum eine Halbwertzeit von 11,7 Stunden ermittelt [10, 25, 27].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Als häufige, Arzneimittel-bedingte unerwünschte Wirkungen treten gastrointestinale Störungen auf wie Übelkeit, Erbrechen und Obstipation [10]. Ein Unterschied in der Verträglichkeit zwischen Vancomycin und Fidaxomicin war in den Vergleichsstudien nicht erkennbar [5, 10, 17]. Die Abbruchraten für die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrugen im Fidaxomicin-Arm 5,9% und bei den mit Vancomycin behandelten Patienten 6,9% [26]. Schwindel trat in der Studie von Louie signifikant häufiger unter Fidaxomicin auf (4% vs. 1,2% unter Vancomycin), ebenso Hautausschlag mit 3% vs. 0,6%. Die genannten Ereignisse wurden jedoch als nicht Arzneimittel-bedingt gewertet. Zudem zeigten sich signifikant mehr Auffälligkeiten in Laborwerten unter Fidaxomicin (4,7% vs. 1,2%); von den insgesamt 19 berichteten Veränderungen wurde in drei Fällen (Hyperurikämie, erhöhte Spiegel von Alanin-Aminotransferase [ALT] und Aspartat-Aminotransferase [AST]) ein Kausalzusammenhang mit der Fidaxomicin-Behandlung als wahrscheinlich angenommen [26, 27].

Wechselwirkungen

Die Biotransformation von Fidaxomicin zum Metaboliten OP-1118 verläuft in vitro unabhängig von Cytochrom-P450-Enzymen. Fidaxomicin und OP-1118 sind Substrate des P-Glykoproteins (P-gp). Fidaxomicin ist zudem ein Hemmstoff dieses Effluxtransporters. Die gleichzeitige Gabe des P-gp-Inhibitors Ciclosporin führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Cmax von Fidaxomicin um den Faktor 4 und des Metaboliten OP-1118 nahezu um den Faktor 10. Auch die AUC-Werte (Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven) der beiden Substanzen waren erhöht. Ob diese Interaktion klinische Relevanz besitzt, ist derzeit nicht bekannt. Eine Komedikation mit Hemmstoffen des Transportproteins wie zum Beispiel Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Verapamil und Amiodaron wird jedoch nicht empfohlen [10]. Vorsicht scheint zudem geboten bei einer Komedikation mit P-gp-Substraten, die eine niedrige Bioverfügbarkeit und/oder eine geringe therapeutische Breite aufweisen, beispielsweise dem oralen Antikoagulans Dabigatranetexilat. Ein hoher pH-Wert reduziert in vitro die Aktivität von Fidaxomicin, sodass theoretisch eine Interaktion mit beispielsweise Protonenpumpen-Inhibitoren denkbar ist; Interaktionsstudien dazu stehen jedoch aus [27].

Klinische Studien

Die therapeutischen Eigenschaften von Fidaxomicin wurden in zwei Zulassungsstudien in Nordamerika und Europa bei Patienten mit Clostridium-difficile-Infektionen untersucht (OPT-80–003 und OPT-80–004) [5, 17]. In beiden Studien wurde bei jeweils mehr als 500 Patienten die Einnahme von zweimal täglich 200 mg Fidaxomicin mit der oralen Gabe von viermal täglich 125 mg Vancomycin über 10 Tage hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit verglichen. Primärer Endpunkt war jeweils die Heilung nach klinischen Kriterien, sekundäre Endpunkte waren Rezidivrate und nachhaltiges Ansprechen auf die antibiotische Therapie.

Bezüglich der Heilung nach klinischen Kriterien war Fidaxomicin in beiden Studien gleich gut wirksam wie Vancomycin. Bei den Patienten aus der nordamerikanischen Studie OPT-80–003 lag die Heilungsrate bei der modifizierten Intention-to-treat-Auswertung bei 88,2% mit Fidaxomicin gegenüber 85,8% im Vancomycin-Arm [17]. Fast identische Ergebnisse wurden bei der transatlantischen Studie OPT-80–004 ermittelt (87,7 vs. 86,8%) (Abb. 2). Bei den europäischen Patienten, die etwa zwei Fünftel der OPT-80–004-Studienpopulation ausmachten, ergaben sich Heilungsraten von 89,0% unter Behandlung mit Fidaxomicin und 83,7% für Vancomycin [5].

Abb. 2. Heilungs- und Rezidivraten der beiden Zulassungsstudien (Angaben jeweils nach dem „modified intention-to-treat“-Protokoll) [mod. nach 5, 17]

Bei den Patienten aus den USA und Kanada wurde der hypervirulente Stamm NAP1/BI/027 deutlich häufiger isoliert als bei den Europäern (38,1% bzw. 45,9% versus 10,4%). Auch in dieser Subgruppe zeigte Fidaxomicin mit etwa 79 bzw. 83% eine Nichtunterlegenheit gegenüber der Vancomycin-Behandlung hinsichtlich der Heilungsrate.

In Bezug auf die Rezidivrate war die Wirkung von Fidaxomicin in beiden Studien nachhaltiger: Signifikant weniger Patienten erlitten nach einer Therapie mit Fidaxomicin ein Rezidiv. In dem Studienarm aus Europa traten Rezidive bei 9% der Patienten unter Fidaxomicin im Vergleich zu 23,2% unter Vancomycin auf (Nordamerika: etwa 15% vs. 25,3% bzw. 29,1%).

In der Patientengruppe mit nachgewiesenem NAP1/BI/027 kam es bei etwa jedem dritten bis vierten Patienten zum Rezidiv; für dieses Patientenkollektiv zeigte sich keine niedrigere Rezidivrate durch Fidaxomicin.

In einer gemeinsamen Subgruppenanalyse der oben genannten Studien bei den Patienten mit einem ersten Rezidiv der Infektion (n=128) waren die Heilungsraten für Fidaxomicin und Vancomycin ebenfalls vergleichbar (93,7% und 91,6%). Nach einer Behandlung mit Fidaxomicin trat darüber hinaus nur bei 19,7% der Patienten ein zweites Rezidiv auf im Vergleich zu 35,5% im Vancomycin-Arm. Dieser Unterschied war statistisch nur in der Per-Protocol-Population signifikant [6]. Sicherlich müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, auch aufgrund der geringen Patientenzahl. Erste Fallberichte zur Anwendung von Fidaxomicin bei Patienten mit multiplen Rezidiven scheinen die Hoffnung auf eine bessere Effektivität in diesen Fällen im Vergleich zur Standardtherapie bisher nicht zu bestätigen [18].

Kosten der Therapie

Das Präparat Dificlir® mit dem Wirkstoff Fidaxomicin ist zwar von der zuständigen europäischen Behörde EMA zugelassen, wird aber in Deutschland noch nicht vermarktet. In den USA ist ein entsprechendes Medikament unter dem Namen Dificid® bereits seit einiger Zeit im Handel. Die Akzeptanz und Verbreitung des neuen Medikaments wird unter anderem auch von den Therapiekosten abhängen, insbesondere im Vergleich zu einer Behandlung mit Vancomycin. Da eine Therapie mit Fidaxomicin nach den Daten aus der klinischen Prüfung die Zahl der Rückfälle deutlicher verhindern kann als Vancomycin, müssen auch die Kosten für solche Rezidive, das heißt im Wesentlichen die Kosten für einen verlängerten Krankenhausaufenthalt, berücksichtigt werden. Eine entsprechende Berechnung ist zurzeit für Deutschland nicht möglich, da die Preise für Dificlir® bisher nicht bekannt sind. Trotzdem sollen einige Anmerkungen dazu gemacht werden.

Die klinischen Vergleichsstudien mit Fidaxomicin wurden mit einer Dosierung von viermal täglich 125 mg Vancomycin oral durchgeführt. Eine Vancomycin-Zubereitung zur oralen Therapie (Vancomycin Enterocaps®) ist in Deutschland nur in einer Dosierung von 250 mg pro Kapsel im Handel, die empfohlene Dosierung beträgt 500 mg bis 2,0 g in 3 oder 4 Teilgaben. Möglich wäre auch die orale Gabe einer Vancomycin-Lösung. Die Kosten für Vancomycin – ohne Berücksichtigung des Krankenhausaufenthalts – liegen dann bei 10-tägiger Therapie bei etwa 570 Euro (30 Kapseln à 250 mg), bzw. 188 Euro (10-mal 500 mg in Lösung [z.B. Vancomycin „Lederle“®], jeweils aufgeteilt in vier Einzeldosen). Die Preise für Dificid®, das Fidaxomicin-haltige Präparat in den USA, liegen bei 280 US-Dollar pro Tag und damit deutlich über den Kosten für Vancomycin in Kapselform oder in Lösung. Trotz dieses deutlich höheren Preisniveaus kommen US-amerikanische Pharmakoökonomen in einer ausführlichen Berechnung unter Einbeziehung der Krankenhauskosten zu dem Ergebnis, dass der hohe Preis für das neue Antibiotikum gerechtfertigt sei, weil die zusätzlichen Krankenhauskosten für eine C.-difficile-Infektion bei einem Rezidiv mit etwa 10000 bis 15000 US-Dollar berücksichtigt werden müssen [20].

Wie diese Berechnung für die Situation in Deutschland ausfällt, bleibt abzuwarten. Zudem sind derartige Berechnungen bei Infektionskrankheiten besonders problematisch, weil zum Beispiel bei Änderungen der Resistenzsituation andere Ergebnisse resultieren können.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Literatur

1. Babakhani F, Bouillaut L, Gomez A, Sears P, et al. Fidaxomicin inhibits spore production in Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S162–9.

2. Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

3. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, Brazier JS, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet 2011;377:63–73.

4. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431–55.

5. Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012;12:281–9.

6. Cornely OA, Miller MA, Louie TJ, Crook DW, et al. Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection: Fidaxomicin versus Vancomycin. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S154–61.

7. Drekonja DM, Butler M, MacDonald R, Bliss D, et al. Comparative effectiveness of Clostridium difficile treatments: a systematic review. Ann Intern Med 2011;155:839–47.

8. Duggan ST. Fidaxomicin: in Clostridium difficile infection. Drugs 2011;71:2445–56.

9. DuPont HL. The search for effective treatment of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:473–5.

10. EMA, European Medicines Agency. Dificlir: EPAR – Product Information. 19–12–2011. (accessed at www.ema.europa.eu).

11. Freeman J, Bauer MP, Baines SD, Corver J, et al. The changing epidemiology of Clostridium difficile infections. Clin Microbiol Rev 2010;23:529–49.

12. Geffers C, Gastmeier P. Nosocomial infections and multidrug-resistant organisms in Germany: epidemiological data from KISS (the Hospital Infection Surveillance System). Dtsch Arztebl Int 2011;108:87–93.

13. Goldstein EJ, Babakhani F, Citron DM. Antimicrobial activities of fidaxomicin. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S143–8.

14. Lancaster JW, Matthews SJ. Fidaxomicin: the newest addition to the armamentarium against Clostridium difficile infections. Clin Ther 2012;34:1–13.

15. Lo VA, Zacur GM. Clostridium difficile infection: an update on epidemiology, risk factors, and therapeutic options. Curr Opin Gastroenterol 2012;28:1–9.

16. Louie TJ, Cannon K, Byrne B, Emery J, et al. Fidaxomicin preserves the intestinal microbiome during and after treatment of Clostridium difficile infection (CDI) and reduces both toxin reexpression and recurrence of CDI. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S132–42.

17. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422–31.

18. Orenstein R. Fidaxomicin failures in recurrent Clostridium difficile infection: A problem of timing. Clin Infect Dis 2012, doi:10.1093/cid/cis495.

19. Parenti F, Pagani H, Beretta G. Lipiarmycin, a new antibiotic from Actinoplanes. I. Description of the producer strain and fermentation studies. J Antibiot (Tokyo) 1975;28:247–52.

20. Sclar DA, Robison LM, Oganov AM, Schmidt JM, et al. Fidaxomicin for Clostridium difficile-associated diarrhoea: epidemiological method for estimation of warranted price. Clin Drug Investig 2012;32:e17–24

21. Sears P, Crook DW, Louie TJ, Miller MA, et al. Fidaxomicin attains high fecal concentrations with minimal plasma concentrations following oral administration in patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S116–20.

22. Shue YK, Sears PS, Shangle S, Walsh RB, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetic studies of OPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5.

23. Tannock GW, Munro K, Taylor C, Lawley B, et al. A new macrocyclic antibiotic, fidaxomicin (OPT-80), causes less alteration to the bowel microbiota of Clostridium difficile-infected patients than does vancomycin. Microbiology 2010;156:3354–9.

24. Tupin A, Gualtieri M, Legnetti JP, Brodolin K. The transcription inhibitor lipiarmycin blocks DNA fitting into the RNA polymerase catalytic site. EMBO J 2010;29:2527–37.

25. Venugopal AA, Johnson S. Fidaxomicin: a novel macrocyclic antibiotic approved for treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2012;54:568–74.

26. Weiss K, Allgren RL, Sellers S. Safety analysis of fidaxomicin in comparison with oral vancomycin for Clostridium difficile infections. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl 2):S110–5.

27. Whitman CB, Czosnowski QA. Fidaxomicin for the treatment of Clostridium difficile infections. Ann Pharmacother 2012;46:219–28.

Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Dr. Juliane Bolbrinker, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Luisenstraße 7, 10117 Berlin, E-Mail: ralf.stahlmann@charite.de

Arzneimitteltherapie 2012; 30(11)