Fidaxomicin – neue Therapiemöglichkeit bei C.-difficile-assoziierter Diarrhö

Etwa 20 bis 30% aller Diarrhöen, die im Zusammenhang mit einer Antibiotikatherapie stehen, werden durch den grampositiven, anaeroben Sporenbildner Clostridium difficile verursacht [14, 15]. Die klinische Manifestation einer Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD) geht von einer symptomlosen Trägerschaft über eine milde bis moderate Diarrhö bis hin zu schweren Verläufen mit dem Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis. Therapeutisch standen bisher mit Vancomycin (z.B. Vancomycin Enterocaps^®) und Metronidazol (z.B. Arilin^®) zwei antibakteriell wirksame Stoffe zur Verfügung. Die beiden Arzneistoffe unterscheiden sich sowohl in ihrem Wirkungsmechanismus als auch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften voneinander. Die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Klinische Mikrobiologie und Infektiologie (ESCMID) empfiehlt bei leichter CDAD Metronidazol (500 mg 3-mal täglich oral für 10 Tage) und bei schweren Infektionen Vancomycin in einer Dosierung von 125 mg 4-mal täglich oral für 10 Tage [2]. Gleiche Empfehlungen gelten für die USA [4]. Die Empfehlung für einen Therapiebeginn mit Metronidazol begründet sich dabei vornehmlich in dem Bestreben, durch den restriktiveren Gebrauch von Vancomycin das Auftreten Vancomycin-resistenter Enterokokken zu reduzieren [4].

Infektionen durch Clostridium difficile haben in den vergangenen Jahren in den USA und Europa stark zugenommen [11, 15]. Aus Daten des nationalen Überwachungssystems für nosokomiale Infektionen, das Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System (KISS), geht hervor, dass während eines Krankenhausaufenthalts das Risiko für eine neuerworbene CDAD höher ist als für eine Infektion mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) [12]. Bedenklich ist darüber hinaus die Tatsache, dass die Infektionen heute oftmals einen schwereren Verlauf zeigen und Rezidive häufiger auftreten als früher. Dies hängt unter anderem mit dem Auftreten hypervirulenter Stämme zusammen, wobei zum Beispiel der NAP1/BI/027-Stamm besondere Beachtung gefunden hat [15]. In einer neueren europäischen Studie wurden vor allem die Ribotypen 018 und 056 mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert [3]. Rezidive, die typischerweise innerhalb von drei Monaten nach der initialen Therapie auftreten, werden bei 5 bis 47% aller Fälle beobachtet [7, 15]. Auch Verläufe mit multiplen Rezidiven über Monate und Jahre werden beobachtet, vermutlich bedingt durch die Kombination aus einer nachhaltig gestörten Standortflora, dem Persistieren von Clostridium-difficile-Sporen sowie einer verminderten Immunabwehr [9].

Da nach einer Behandlung mit beiden Wirkstoffen häufig Rezidive vorkommen, besteht ein Bedarf für bessere Arzneimittel zur Behandlung der potenziell tödlich verlaufenden Erkrankung.

Fidaxomicin (Dificlir^®) ist ein neu zugelassenes Makrocyclin-Antibiotikum, das auch als OPT-80 oder Lipiarmycin bekannt geworden ist. Die Erstbeschreibung durch eine italienische Arbeitsgruppe erfolgte bereits vor etwa 40 Jahren, der Name Lipiarmycin wurde gewählt, weil der produzierende Actinoplanes-Stamm am 29. Februar 1972, also in einem Schaltjahr (leap year), isoliert wurde. Im Mai 2011 wurde Fidaxomicin von der amerikanischen (FDA) und im Dezember 2011 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) für die Therapie der CDAD bei Erwachsenen zugelassen [19]. Eine Übersicht wesentlicher pharmakologischer Eigenschaften im Vergleich mit Metronidazol und Vancomycin gibt Tabelle 1.

Die chemische Struktur des Antibiotikums weist Ähnlichkeiten mit der von Makroliden auf, es besitzt jedoch einen 18-gliedrigen Laktonring als Grundstruktur (Abb. 1), während die meisten Makrolide einen 14-gliedrigen Ring besitzen. Auch der Wirkungsmechanismus ist unterschiedlich: Während Makrolide die Proteinbiosynthese hemmen, inhibiert Fidaxomicin die bakterielle RNS-Synthese [8, 10].

Ähnlich wie Rifampicin (z.B. Rifa^®) wirkt Fidaxomicin auf die RNS-Polymerase. Dies geschieht durch Bindung an spezifische Untereinheiten der RNS-Polymerase im DNS/Polymerase-Komplex [24, 25]. Es ist bakterizid wirksam und besitzt ein schmales antibakterielles Spektrum [13].

Die Hemmung der RNS-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die etwa 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli. Die minimale Hemmkonzentration (MHK₉₀) von Fidaxomicin gegenüber Clostridium difficile liegt bei 0,25 bis 0,5 mg/l und ist damit deutlich niedriger als die von Vancomycin (MHK₉₀:2,0 mg/l). Im Rahmen der zwei großen Zulassungsstudien wurde bisher keine Resistenzentwicklung gegenüber Fidaxomicin beobachtet. Bei einem Patienten wurde zum Zeitpunkt eines Infektionsrezidivs ein Stamm mit einer erhöhten MHK von 16 mg/l isoliert; diese liegt jedoch immer noch deutlich unter den zu erwartenden intestinalen Konzentrationen von Fidaxomicin [13]. Fidaxomicin hemmt die Sporulation von Clostridium difficile in vitro [1, 10, 25] und reduziert in vivo die Reexpression von Cytotoxin B (C.-difficile-Toxin B) im Anschluss an die Behandlung [16]. Als weiterer Vorteil im Vergleich zu Vancomycin gilt die minimale Beeinflussung der protektiven, physiologischen Standortflora [15, 16, 23].

Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, denn es wird kaum aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Zur Behandlung systemischer Infektionen ist es nicht geeignet. Nach einer Einmalgabe von Fidaxomicin finden sich über 90% der Dosis im Stuhl wieder, davon etwa zwei Drittel in Form des Metaboliten OP-1118. Aufgrund der minimalen Resorption sind die detektierbaren Plasmaspiegel bei gesunden Erwachsenen sehr niedrig. So beträgt die Maximalkonzentration (C_max), die nach etwa zwei Stunden (t_max) erreicht wird, nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 10 ng/ml [10, 22]. Bei Patienten mit CDAD liegen die maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 insgesamt höher als bei gesunden Erwachsenen [25]. Bei den Patienten der beiden Zulassungsstudien wurden beispielsweise mittlere Fidaxomicin-Plasmaspiegel von 22,8±26,7 ng/ml nach der ersten Gabe bestimmt mit einer großen Variabilität der Werte von 0,4 bis 197 ng/ml [21]. Als Grund für diese starken interindividuellen Schwankungen in der systemischen Exposition ist die unterschiedlich stark ausgeprägte, infektionsbedingte Schleimhautschädigung bei den untersuchten Patienten anzunehmen.

Die Konzentrationen in den Fäzes sind sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten hoch und übertreffen die minimale Hemmkonzentration des Erregers um den Faktor 1000 oder mehr [21, 22].

Der Hauptmetabolit OP-1118 wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. OP-1118 hat eine etwa 8- bis 16-fach niedrigere antibakterielle Aktivität als Fidaxomicin. Es ist nicht bekannt, wie systemisch verfügbares Fidaxomicin eliminiert wird. Bei Probanden wurde für die Elimination aus dem Serum eine Halbwertzeit von 11,7 Stunden ermittelt [10, 25, 27].

Als häufige, Arzneimittel-bedingte unerwünschte Wirkungen treten gastrointestinale Störungen auf wie Übelkeit, Erbrechen und Obstipation [10]. Ein Unterschied in der Verträglichkeit zwischen Vancomycin und Fidaxomicin war in den Vergleichsstudien nicht erkennbar [5, 10, 17]. Die Abbruchraten für die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrugen im Fidaxomicin-Arm 5,9% und bei den mit Vancomycin behandelten Patienten 6,9% [26]. Schwindel trat in der Studie von Louie signifikant häufiger unter Fidaxomicin auf (4% vs. 1,2% unter Vancomycin), ebenso Hautausschlag mit 3% vs. 0,6%. Die genannten Ereignisse wurden jedoch als nicht Arzneimittel-bedingt gewertet. Zudem zeigten sich signifikant mehr Auffälligkeiten in Laborwerten unter Fidaxomicin (4,7% vs. 1,2%); von den insgesamt 19 berichteten Veränderungen wurde in drei Fällen (Hyperurikämie, erhöhte Spiegel von Alanin-Aminotransferase [ALT] und Aspartat-Aminotransferase [AST]) ein Kausalzusammenhang mit der Fidaxomicin-Behandlung als wahrscheinlich angenommen [26, 27].

Die Biotransformation von Fidaxomicin zum Metaboliten OP-1118 verläuft in vitro unabhängig von Cytochrom-P450-Enzymen. Fidaxomicin und OP-1118 sind Substrate des P-Glykoproteins (P-gp). Fidaxomicin ist zudem ein Hemmstoff dieses Effluxtransporters. Die gleichzeitige Gabe des P-gp-Inhibitors Ciclosporin führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der C_max von Fidaxomicin um den Faktor 4 und des Metaboliten OP-1118 nahezu um den Faktor 10. Auch die AUC-Werte (Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven) der beiden Substanzen waren erhöht. Ob diese Interaktion klinische Relevanz besitzt, ist derzeit nicht bekannt. Eine Komedikation mit Hemmstoffen des Transportproteins wie zum Beispiel Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Verapamil und Amiodaron wird jedoch nicht empfohlen [10]. Vorsicht scheint zudem geboten bei einer Komedikation mit P-gp-Substraten, die eine niedrige Bioverfügbarkeit und/oder eine geringe therapeutische Breite aufweisen, beispielsweise dem oralen Antikoagulans Dabigatranetexilat. Ein hoher pH-Wert reduziert in vitro die Aktivität von Fidaxomicin, sodass theoretisch eine Interaktion mit beispielsweise Protonenpumpen-Inhibitoren denkbar ist; Interaktionsstudien dazu stehen jedoch aus [27].

Die therapeutischen Eigenschaften von Fidaxomicin wurden in zwei Zulassungsstudien in Nordamerika und Europa bei Patienten mit Clostridium-difficile-Infektionen untersucht (OPT-80–003 und OPT-80–004) [5, 17]. In beiden Studien wurde bei jeweils mehr als 500 Patienten die Einnahme von zweimal täglich 200 mg Fidaxomicin mit der oralen Gabe von viermal täglich 125 mg Vancomycin über 10 Tage hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit verglichen. Primärer Endpunkt war jeweils die Heilung nach klinischen Kriterien, sekundäre Endpunkte waren Rezidivrate und nachhaltiges Ansprechen auf die antibiotische Therapie.

Bezüglich der Heilung nach klinischen Kriterien war Fidaxomicin in beiden Studien gleich gut wirksam wie Vancomycin. Bei den Patienten aus der nordamerikanischen Studie OPT-80–003 lag die Heilungsrate bei der modifizierten Intention-to-treat-Auswertung bei 88,2% mit Fidaxomicin gegenüber 85,8% im Vancomycin-Arm [17]. Fast identische Ergebnisse wurden bei der transatlantischen Studie OPT-80–004 ermittelt (87,7 vs. 86,8%) (Abb. 2). Bei den europäischen Patienten, die etwa zwei Fünftel der OPT-80–004-Studienpopulation ausmachten, ergaben sich Heilungsraten von 89,0% unter Behandlung mit Fidaxomicin und 83,7% für Vancomycin [5].

Bei den Patienten aus den USA und Kanada wurde der hypervirulente Stamm NAP1/BI/027 deutlich häufiger isoliert als bei den Europäern (38,1% bzw. 45,9% versus 10,4%). Auch in dieser Subgruppe zeigte Fidaxomicin mit etwa 79 bzw. 83% eine Nichtunterlegenheit gegenüber der Vancomycin-Behandlung hinsichtlich der Heilungsrate.

In Bezug auf die Rezidivrate war die Wirkung von Fidaxomicin in beiden Studien nachhaltiger: Signifikant weniger Patienten erlitten nach einer Therapie mit Fidaxomicin ein Rezidiv. In dem Studienarm aus Europa traten Rezidive bei 9% der Patienten unter Fidaxomicin im Vergleich zu 23,2% unter Vancomycin auf (Nordamerika: etwa 15% vs. 25,3% bzw. 29,1%).

In der Patientengruppe mit nachgewiesenem NAP1/BI/027 kam es bei etwa jedem dritten bis vierten Patienten zum Rezidiv; für dieses Patientenkollektiv zeigte sich keine niedrigere Rezidivrate durch Fidaxomicin.

In einer gemeinsamen Subgruppenanalyse der oben genannten Studien bei den Patienten mit einem ersten Rezidiv der Infektion (n=128) waren die Heilungsraten für Fidaxomicin und Vancomycin ebenfalls vergleichbar (93,7% und 91,6%). Nach einer Behandlung mit Fidaxomicin trat darüber hinaus nur bei 19,7% der Patienten ein zweites Rezidiv auf im Vergleich zu 35,5% im Vancomycin-Arm. Dieser Unterschied war statistisch nur in der Per-Protocol-Population signifikant [6]. Sicherlich müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, auch aufgrund der geringen Patientenzahl. Erste Fallberichte zur Anwendung von Fidaxomicin bei Patienten mit multiplen Rezidiven scheinen die Hoffnung auf eine bessere Effektivität in diesen Fällen im Vergleich zur Standardtherapie bisher nicht zu bestätigen [18].

Das Präparat Dificlir^® mit dem Wirkstoff Fidaxomicin ist zwar von der zuständigen europäischen Behörde EMA zugelassen, wird aber in Deutschland noch nicht vermarktet. In den USA ist ein entsprechendes Medikament unter dem Namen Dificid^® bereits seit einiger Zeit im Handel. Die Akzeptanz und Verbreitung des neuen Medikaments wird unter anderem auch von den Therapiekosten abhängen, insbesondere im Vergleich zu einer Behandlung mit Vancomycin. Da eine Therapie mit Fidaxomicin nach den Daten aus der klinischen Prüfung die Zahl der Rückfälle deutlicher verhindern kann als Vancomycin, müssen auch die Kosten für solche Rezidive, das heißt im Wesentlichen die Kosten für einen verlängerten Krankenhausaufenthalt, berücksichtigt werden. Eine entsprechende Berechnung ist zurzeit für Deutschland nicht möglich, da die Preise für Dificlir^® bisher nicht bekannt sind. Trotzdem sollen einige Anmerkungen dazu gemacht werden.

Die klinischen Vergleichsstudien mit Fidaxomicin wurden mit einer Dosierung von viermal täglich 125 mg Vancomycin oral durchgeführt. Eine Vancomycin-Zubereitung zur oralen Therapie (Vancomycin Enterocaps^®) ist in Deutschland nur in einer Dosierung von 250 mg pro Kapsel im Handel, die empfohlene Dosierung beträgt 500 mg bis 2,0 g in 3 oder 4 Teilgaben. Möglich wäre auch die orale Gabe einer Vancomycin-Lösung. Die Kosten für Vancomycin – ohne Berücksichtigung des Krankenhausaufenthalts – liegen dann bei 10-tägiger Therapie bei etwa 570 Euro (30 Kapseln à 250 mg), bzw. 188 Euro (10-mal 500 mg in Lösung [z.B. Vancomycin „Lederle“^®], jeweils aufgeteilt in vier Einzeldosen). Die Preise für Dificid^®, das Fidaxomicin-haltige Präparat in den USA, liegen bei 280 US-Dollar pro Tag und damit deutlich über den Kosten für Vancomycin in Kapselform oder in Lösung. Trotz dieses deutlich höheren Preisniveaus kommen US-amerikanische Pharmakoökonomen in einer ausführlichen Berechnung unter Einbeziehung der Krankenhauskosten zu dem Ergebnis, dass der hohe Preis für das neue Antibiotikum gerechtfertigt sei, weil die zusätzlichen Krankenhauskosten für eine C.-difficile-Infektion bei einem Rezidiv mit etwa 10000 bis 15000 US-Dollar berücksichtigt werden müssen [20].

Wie diese Berechnung für die Situation in Deutschland ausfällt, bleibt abzuwarten. Zudem sind derartige Berechnungen bei Infektionskrankheiten besonders problematisch, weil zum Beispiel bei Änderungen der Resistenzsituation andere Ergebnisse resultieren können.

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

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Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Dr. Juliane Bolbrinker, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Luisenstraße 7, 10117 Berlin, E-Mail: ralf.stahlmann@charite.de