Längeres Gesamtüberleben mit Cetuximab plus FOLFIRI

Das mediane Überleben beim mCRC konnte in den letzten 20 Jahren von gut einem Jahr auf nun über zwei Jahre verlängert werden. Verbesserte Chemotherapie-Protokolle, Kombinationen mit Antikörpern und die Resektion von Lebermetastasen haben hierzu beigetragen.

Patienten mit nichtresektablen mCRC können in drei Gruppen eingeteilt werden:

• Gruppe 1: Patienten mit initial nichtresektablen Lebermetastasen
• Gruppe 2: Patienten mit nichtresektablen Metastasen, hoher Tumorlast oder tumorbedingten Symptomen
• Gruppe 3: Patienten mit definitiv nichtresektablen Metastasen, asymptomatischem und weniger aggressivem Verlauf der Erkrankung.

Nur Patienten der Gruppe 1 können potenziell kurativ behandelt werden, aber nur dann, wenn ihre Lebermetastasen durch eine präoperative Therapie resektabel werden und eine R0-Resektion möglich ist. Für Patienten der beiden anderen Gruppen verbleiben palliative Therapieansätze. In der CRYSTAL- und der OPUS-Studie wurden Patienten mit mCRC mit Kombinationen aus FOLFIRI + Cetuximab bzw. FOLFOX4 (Folinsäure, Fluoruracil, Oxaliplatin) + Cetuximab jeweils im Vergleich zur jeweiligen Chemotherapie allein behandelt. Zielkriterien waren Ansprechraten des CRC und R0-Resektionsraten. Neben einem verbesserten Ansprechen konnten durch Zugabe von Cetuximab zur jeweiligen Chemotherapie die R0-Resektionsraten im FOLFOX-Regime von 4,3% auf 16% und im FOLFIRI-Regime von 5,6% auf 13,2% gesteigert werden [1].

In der CRYSTAL-Studie waren 1198 therapienaive mCRC-Patienten entweder mit FOLFIRI in Kombination mit Cetuximab oder FOLFIRI allein behandelt worden. Bei den Patienten mit K-ras-Wildtyp (n=666) ergaben sich dabei im Versuchsarm insgesamt signifikante Verbesserungen im medianen Gesamtüberleben (23,5 vs. 20,0 Monate; p=0,0093), im medianen progressionsfreien Überleben (9,9 vs. 8,4 Monate; p=0,0012) und im Gesamtansprechen (57,3 vs. 39,7%; p<0,001).

Bei 70 bis 80% der Patienten mit einem mCRC ist die Metastasierung über die Leber hinaus bereits fortgeschritten (non liver-limited disease, non-LLD). Da eine kurativ intendierte Therapie dann nicht mehr möglich ist, steht bei dieser Patientengruppe neben der Symptomlinderung die Verlängerung des Überlebens im Vordergrund. So zeigte eine retrospektive Subgruppenanalyse der CRYSTAL-Studie [2], dass K-ras-Wildtyp-Patienten mit non-LLD unter der Cetuximab-Kombination (n=248) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (n=278) einen signifikanten Vorteil im medianen Gesamtüberleben von 5,1 Monaten erzielten (22,5 vs. 17,4 Monate, HR: 0,79; p=0,013). Mit einer Ansprechrate von 71 vs. 44% (p<0,001) und einem progressionsfreien Überleben von 11,8 vs. 9,2 Monaten (p=0,035) ergaben sich auch bei K-ras-Wildtyp-Patienten mit auf die Leber beschränkter Metastasierung (Liver-limited disease, LLD) signifikante Vorteile für die Cetuximab-Kombination.

Die Kombination von Cetuximab mit FOLFOX ist mittlerweile in der Erstlinientherapie bei K-ras-Wildtyp(WT)-Patienten mit mCRC etabliert. Grundlage hierfür waren die Ergebnisse der OPUS-Studie (n=337), in der mit dieser Kombination bei den 179 K-ras-WT-Patienten gegenüber der alleinigen Chemotherapie signifikante Vorteile im medianen Gesamtüberleben (22,8 vs. 18,5 Monate; p=0,39), im medianen progressionsfreien Überleben (8,3 vs. 7,2 Monate; p=0,0064) und in der Gesamtansprechrate (57,3 vs. 34%, p=0,0027) erzielt wurden [3]. Diese Ergebnisse zeigten sich auch dann, wenn man die Daten der 845 K-ras-WT-Patienten aus CRYSTAL und OPUS zusammen analysierte. So betrug das mediane Gesamtüberleben bei den 398 mit den Cetuximab-Kombinationen behandelten Patienten 23,5 Monate im Vergleich zu 19,5 Monaten bei den 447 Patienten der Vergleichsarme (p=0,006). Auch das mediane progressionsfreie Überleben (9,6 vs. 7,6 Monate) und die Gesamtansprechrate (57,3 vs. 38,5%) waren mit Cetuximab signifikant besser (beide p<0,001) [4]. Betrachtete man in der gepoolten Analyse ausschließlich die Subgruppe der Patienten mit non-LLD, betrug das mediane Gesamtüberleben 22,0 Monate im Versuchsarm versus 17,3 Monate im Chemotherapiearm. Im medianen progressionsfreien Überleben (9,4 vs. 7,4 Monate; p<0,001) und in der Gesamtansprechrate (52,8 vs. 37,2%; p<0,001) ergaben sich ebenfalls signifikante Vorteile für die Cetuximab-Therapie [5].

Die Kombination von Cetuximab mit FOLFIRI oder FOLFOX ist heute ein Standard in der Erstlinienbehandlung von mCRC-Patienten mit K-ras-Wildtyp. Offensichtlich profitieren insbesondere Patienten mit leberüberschreitender Metastasierung.

T. Seufferlein, W. Bechstein, H. Lenz, V. Heinemann, C. Bokemeyer, Assoziiertes Symposium Personalisierte Erstlinientherapie des mCRC mit Erbitux^®, veranstaltet von Merck Serono GmbH, beim 30. Deutschen Krebskongress, Berlin, 23. Februar 2012.

1. Van Cutsem E, et al. ASCO-GI 2011: Abstract 472.

2. Köhne C, et al. J Clin Oncol 2011;29(Suppl): Abstract 3576.

3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–46.

4. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 7): Abstract 3506.

5. Köhne C, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 4): Abstract 96.