Idiopathische Lungenfibrose

Nintedanib verlangsamt die Progression


Dr. Bettina Hellwig, Konstanz

Nach der Zulassung des Immunsuppressivums Pirfenidon zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose 2011 wird derzeit der Tyrosinkinase-Hemmer Nintedanib in Phase-III-Studien untersucht, der bereits von der FDA als Orphan-Drug eingestuft wurde. Ergebnisse der Phase-II-Studie und die laufenden Phase-III-Studien wurden auf einer Pressekonferenz der Firma Boehringer Ingelheim im Oktober 2012 in Biberach vorgestellt.

Bei der idiopathischen Lungenfibrose wird funktionelles Lungengewebe zunehmend durch funktionsloses Bindegewebe ersetzt. Dadurch kommt es zu einer progredienten Vernarbung des Lungengewebes, wodurch sich die Lungenfläche verkleinert, die für den Gasaustausch zur Verfügung steht. Als Folge kommt es zu einer Hypoxämie. Die meisten Patienten sterben innerhalb von zwei bis drei Jahren nach der Diagnose. Nach Schätzungen beträgt die Prävalenz in den Industrienationen zwischen 6 und 43 Erkrankungen pro 100000 Einwohner.

Das wichtigste Symptom ist eine zunehmende Atemnot. Zunächst tritt sie vor allem bei Anstrengungen auf, in späteren Krankheitsstadien bereits in Ruhe, sodass selbst normale Alltagsaktivitäten nicht mehr ausgeführt werden können. Der Patient leidet unter Fatigue und fühlt sich schwach, hat keinen Appetit mehr und nimmt stark ab. Hinzu kommt häufig ein trockener Reizhusten. Bei der idiopathischen Lungenfibrose nimmt das Lungenvolumen jedes Jahr um rund 10 ml ab, die forcierte Vitalkapazität (FVC) jährlich um etwa 200 ml. Dieser Verlust ist so schwerwiegend, dass Betroffene in der Regel innerhalb von drei bis vier Jahren nach der Diagnose sterben.

Ursachen

Die genauen Ursachen der idiopathischen Lungenfibrose sind unklar. Wahrscheinlich sind Regenerationsprozesse in der Lunge gestört, so dass Schäden, beispielsweise durch Sauerstoff, nicht ausreichend abheilen können und es zu einer Narbenbildung kommt.

Eine entscheidende Rolle spielen Luftschadstoffe und hier vor allem das Rauchen: Der typische Patient ist über 50 Jahre alt, männlich und raucht oder hat früher geraucht. Ein weiterer Risikofaktor sind Refluxkrankheiten und chronische Virusinfektionen. Auch genetische Faktoren spielen eine Rolle.

Diagnose

Die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose wird nach Ausschluss von anderen Ursachen meist aufgrund der Symptomatik, der klinischen Untersuchung sowie einer Computertomographie der Lungen gestellt.

Bei der Auskultation wird statt des normalen Atemgeräuschs ein trockenes, inspiratorisches bibasilares Rasselgeräusch („Klettverschluss“-ähnliches Knistern) hörbar.

Im Computertomogramm wird in der Lunge ein honigwabenartiges Muster sichtbar, das für die fibrotischen Veränderungen charakteristisch ist. Zur weiteren Abklärung kann eine Lungenbiopsie durchgeführt werden.

Pirfenidon hemmt die Entzündung

Bisher wurden zur Behandlung der tödlich verlaufenden Erkrankung Sauerstoff, Glucocorticoide zur Entzündungshemmung sowie Immunsuppressiva wie Azathioprin und auch N-Acetylcystein eingesetzt.

In Europa ist seit September 2011 das Immunsuppressivum Pirfenidon (Esbriet®) zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen. Pirfenidon kann die Krankheitsprogression bei der idiopathischen Lungenfibrose verlangsamen und sowohl die Lungenfunktion als auch die körperliche Belastbarkeit länger erhalten.

Pirfenidon hemmt sowohl proinflam- matorische Zytokine wie den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Interleukin1beta (IL-1β) als auch die Fibroblastenproliferation und wirkt so antiinflammatorisch und antifibrotisch.

Nintedanib in Phase III-Studien

Das niedermolekulare Nintedanib wirkt unter anderem antifibrotisch und kann den Vernarbungsprozess verlangsamen. Der neue Wirkstoff befindet sich derzeit in Phase III der klinischen Studien zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose. Er wurde im Juni 2011 von der amerikanischen Food and Drug Administration als Orphan-Drug eingestuft und wird von der Firma Boehringer Ingelheim entwickelt.

Nintedanib wirkt als Tyrosinkinase-Hemmer und blockiert Wachstumsfaktor-Rezeptoren, die an den Pathomechanismen der Lungenfibrose beteiligt sind: den VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor), den FGFR (Fibroblast growth factor receptor) und den PDGFR (Platelet-derived growth factor receptor). Dadurch kann Nintedanib den Rückgang der Lungenfunktion und damit die Krankheitsprogression aufhalten.

Nintedanib wird in einer Dosierung von zweimal täglich 150 mg im Vergleich mit Plazebo bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose untersucht. Die Studien werden in 23 Ländern in Europa, Nord- und Südamerika, Asien und Australien durchgeführt. Primärer Endpunkt beider Phase-III-Studien ist die jährliche Verschlechterungsrate der forcierten Vitalkapazität (FVC) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen bei rund 1000 Patienten. Sekundäre Endpunkte sind Veränderungen der Lebensqualität im Vergleich zur Ausgangssituation, die Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation, die Sterblichkeit durch respiratorische Probleme sowie das Gesamtüberleben.

Bisher konnte in der Phase-II-Studie TOMORROW gezeigt werden, dass Nintedanib den Verlust der Lungenfunktion aufhält und die Anzahl akuter Krankheitsexazerbationen im Vergleich mit Plazebo reduziert.

Die Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien, INPULSIS 1 und 2, mit 1066 Patienten werden im ersten Quartal 2014 erwartet.

Nintedanib wird auch bei Krebserkrankungen wie dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom, Kolorektalkarzinom, hepatozellulären Karzinom und Nierenkarzinom untersucht.

Quelle

Prof. Dr. Luca Richeldi, Modena. Pressekonferenz „Living. Breathing. Advancing. – Exklusive Einblicke in die Atemwegspipeline von Boehringer Ingelheim“, veranstaltet von Boehringer Ingelheim, Biberach, 31. Oktober 2012.

Literatur

Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.

Richeldi L, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079–87.

Arzneimitteltherapie 2013; 31(03)