Ceftarolin – ein neues Breitspektrum-Cephalosporin mit Anti-MRSA-Aktivität

Die zunehmende Häufung schwerer Erkrankungen durch multiresistente Bakterien ist ein großes medizinisches Problem. Insbesondere die seit Jahrzehnten steigende Zahl nosokomialer und ambulant erworbener Erkrankungen durch Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-(MRSA-)Stämme, die häufig nicht nur gegen Beta-Lactame, sondern auch gegen Chinolone, Makrolide, Tetracycline und zahlreiche weitere Antibiotika resistent sind, stellt eine therapeutische Herausforderung dar [58]. So stieg beispielsweise in den USA die Anzahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen allein in den ersten fünf Jahren des letzten Jahrzehnts um 29% [12]; als wesentliche Ursache dieses Anstiegs wurde eine stark zunehmende Ausbreitung ambulant erworbener MRSA-Stämme ermittelt [53].

Ein neues Beta-Lactam-Antibiotikum für die antibakterielle Therapie von Erkrankungen durch multiresistente Problemkeime ist Ceftarolin. Das parenteral zu applizierende Cephalosporin ist im Gegensatz zu allen anderen kommerziell verfügbaren Cephalosporinen auch gegen MRSA-Stämme sowie S.-aureus-Isolate mit einer als intermediär zu bewertenden Vancomycin-Empfindlichkeit (VISA) und Vancomycin-Resistenz (VRSA) aktiv. Aufgrund dieses Wirkungsspektrums wurde Ceftarolin vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) einer neuen Beta-Lactam-Untergruppe, den Cephalosporinen mit Anti-MRSA-Aktivität, zugeordnet [7]. Manche Experten bezeichnen es auch als Cephalosporin der „5. Generation“ [33].

Im Oktober 2010 wurde das Prodrug Ceftarolinfosamil (Zinforo^®) aufgrund seines günstigen Sicherheitsprofils und seiner guten Wirksamkeit bei Haut- und Weichgewebsinfektionen und ambulant erworbener Pneumonien von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Therapie akuter bakterieller Haut- und Weichgewebsinfektionen mit S. aureus (Stämme mit und ohne Methicillin-Resistenz), Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und K. oxytoca sowie für die Behandlung der ambulant erworbenen bakteriellen Pneumonie durch S. pneumoniae, Methicillin-sensible S.-aureus(MSSA)-Stämme, Haemophilus influenzae, K. pneumoniae, K. oxytoca und E. coli zugelassen [19]. Ceftarolin ist das erste Cephalosporin, das von der FDA für die Behandlung von Haut- und Weichgewebsinfektionen mit MRSA-Stämmen zugelassen wurde.

Ende August 2012 erteilte die europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung für Ceftarolinfosamil für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen sowie der ambulant erworbenen Pneumonie.

Ceftarolin ist ein semisynthetisch hergestelltes Oxyimino-Cephalosporin, das durch Modifizierung der Struktur des „4.-Generations-Cephalosporins“ Cefozopran entwickelt wurde. Sein Prodrug Ceftarolinfosamil, das zur verbesserten Wasserlöslichkeit eine N-Phosphonoaminogruppe enthält, wird im Plasma mittels Phosphatasen, die die Phosphonatgruppe hydrolysieren, zu Ceftarolin, dem eigentlichen bioaktiven Metaboliten, umgesetzt (Abb. 1) [59].

Ceftarolin zeigt wie die meisten anderen Beta-Lactame eine rasche bakterizide Wirkung, die auf der Bindung an essenzielle bakterielle Penicillinbindeproteine (PBP) und der irreversiblen Inaktivierung dieser Proteine beruht. Dies bedingt ein Ungleichgewicht der aufbauenden und abbauenden Reaktionen im Zellwandmetabolismus, was schließlich die Lyse der Bakterienzelle nach sich zieht [54].

Ceftarolin bindet, wie andere Beta-Lactam-Antibiotika mit einer Wirkung gegen Staphylokokken, mit hoher Affinität an die Staphylokokken-PBPs 1, 2 und 3 [34, 43]. Im Gegensatz zu anderen Beta-Lactamen bindet Ceftarolin aber auch an das von MRSA-Stämmen gebildete PBP-2a [34, 43]; hieraus resultiert die hohe Anti-MRSA-Aktivität der Substanz. Die hohe Affinität von Ceftarolin für PBP-2a geht vor allem auf den 1,3-Thiazolring an der 3-Position des Cephalosporingerüsts zurück (Abb. 2) [25]. Bei Bindung an PBP-2a hat dieses Strukturelement eine Konformationsänderung im Enzym zur Folge, bei der das aktive Zentrum eine exponierte Bindungsposition einnimmt [36]. Ceftarolin zeigt zudem eine hohe Bindungsaffinität für PBP-2X, 2A und 2B von S. pneumoniae [43]; PBP-2X wird von Penicillin-resistenten Stämmen dieses Erregers gebildet.

Ceftarolin besitzt ein breites Wirkungsspektrum, das zahlreiche grampositive und gramnegative Bakterien umfasst (Tab. 1).

Ceftarolin wirkt gegen die wichtigsten bakteriellen Erreger von Haut- und Weichgewebsinfektionen wie Streptococcus pyogenes und S. aureus und ist dabei auch gegen resistente Phänotypen wie Makrolid-resistente S.-pyogenes-, MRSA-, VISA- und VRSA-Stämme sowie S.-aureus-Isolate mit einer verminderten Daptomycin-Empfindlichkeit (DNSSA) aktiv. In einer kürzlich publizierten Studie wurde gezeigt, dass Ceftarolin auch gegen intrazellulär vorkommende MRSA-Stämme wirkt [42]; seine Aktivität war dabei ähnlich stark wie die der ebenfalls getesteten Antibiotika Daptomycin, Linezolid und Vancomycin.

Ceftarolin zeigt zudem gegen die wichtigsten grampositiven Erreger (S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes) ambulant erworbener Pneumonien eine gute In-vitro-Aktivität; auch hier werden weit verbreitete Resistenzphänotypen wie Penicillin- oder Ceftriaxon-resistente S.-pneumoniae-Stämme erfasst. Besonders auffällig sind die niedrigen minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Ceftarolin bei Streptokokken, die zwischen unterschiedlichen Phänotypen innerhalb einer Art kaum variieren sowie die niedrigen MHK-Werte bei S. aureus, die ebenfalls nur eine geringe Abhängigkeit vom Phänotyp zeigen (Tab. 1).

Abgesehen von Staphylokokken und Streptokokken ist Ceftarolin auch gegen viele anaerobe Bakterien wirksam: Unter den grampositiven Anaerobiern zeigt Ceftarolin unter anderem gegen Propionibakterien, Aktinomyceten und einige Clostridium-Arten eine gute In-vitro-Aktivität.

Ceftarolin zeigt gegen einige häufig auftretende gramnegative Erreger ambulant erworbener Pneumonien wie Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis eine gute In-vitro-Aktivität und ist dabei auch gegen Beta-Lactamase-exprimierende H.-influenzae-Stämme wirksam. Es ist zudem gegen Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca und einige andere Enterobacteriaceae aktiv, sofern diese keine dereprimierten oder Plasmid-kodierten AmpC-Beta-Lactamasen, Beta-Lactamasen mit einem erweiterten Spektrum (Extended spectrum beta-lactamases, ESBL) oder Carbapenemasen bilden (Infokasten) [3, 45]. Enterobacteriaceae-Stämme mit „klassischen“ TEM-Beta-Lactamasen werden in der Regel ebenfalls von Ceftarolin erfasst. Die Ceftarolin-MHK-Werte bei TEM-positiven Isolaten sind jedoch meist ein bis zwei Verdünnungsstufen höher als bei TEM-negativen [45]. Veillonellen, viele Fusobacterium-Arten und einige andere gramnegative Anaerobier werden ebenfalls von Ceftarolin erfasst (Tab. 1).

Das Wirkungsspektrum von Ceftarolin erfasst keine nicht fermentierenden gramnegativen Bakterien (Non-Fermenter) wie Acinetobacter baumannii und andere Acinetobacter-Arten, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia und die meisten Spezies im Burkholderia-cepacia-Komplex [2, 31]. Viele dieser Arten sind vermutlich aufgrund des Zusammenspiels mehrerer Mechanismen gegen Ceftarolin (und gegen die meisten anderen Beta-Lactame und viele weitere Antibiotika) natürlich resistent. Für die Ausprägung der Ceftarolin-Resistenz spielen bei Non-Fermentern vor allem chromosomal-kodierte AmpC-Beta-Lactamasen (Acinetobacter-Arten, P. aeruginosa), Carbapenemasen (S. maltophilia), geringe Membranpermeabilitäten (insbesondere bei S. maltophilia) sowie Effluxproteine (S. maltophilia, P aeruginosa) eine wichtige Rolle. Neben den meisten Non-Fermentern weisen auch einige gramnegative Anaerobier wie Bacteroides fragilis und manche Prevotella-Arten eine natürliche Ceftarolin-Resistenz auf [6, 51]. Unter den klinisch bedeutsamen grampositiven Problemkeimen sind Enterococcus faecium und E. faecalis sowie viele Corynebakterien (z.B. Corynebacterium jeikeium) als natürlich resistent gegen Ceftarolin zu bewerten [18, 44].

Erworbene Resistenzen gegen Ceftarolin sind nach den bisherigen Erkenntnissen bei den meisten Bakterien, die durch das Wirkungsspektrum von Ceftarolin erfasst werden, selten. Multistep-Resistenzselektionsstudien zeigen, dass das Risiko für eine Resistenzentwicklung gegen Ceftarolin bei vielen klinisch relevanten Bakterienarten gering ist. So wurden bei Resistenzuntersuchungen mit S. aureus (einschließlich unterschiedlicher Phänotypen wie MSSA, MRSA, VISA und VRSA), S. pneumoniae und S. pyogenes auch nach 50-maligem Passagieren der Kulturen keine Klone detektiert, bei denen die MHK-Werte von Ceftarolin um mehr als das Vierfache angestiegen waren [5, 45]. Bei entsprechenden Resistenzuntersuchungen mit M. catarrhalis und H. influenzae wurden in der Regel ähnliche Ergebnisse wie mit S. aureus und Streptokokken gefunden. Bei Resistenzselektionsstudien mit Stämmen vieler Enterobacteriaceae-Arten (z.B. Enterobacter spp.) wurde hingegen oftmals ein weitaus höherer Anstieg der MHK-Werte registriert [45].

In den bislang durchgeführten Untersuchungen zur Resistenzsituation bakterieller Krankheitserreger gegen Ceftarolin erwiesen sich weltweit nahezu alle MSSA-Stämme als Ceftarolin-sensibel [18, 35, 60]. Verwendet man den vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für die Bewertung der Empfindlichkeit von Staphylokokken gegen Ceftarolin vorgeschlagenen Grenzwert für Resistenz (MHK ≥2 mg/l, Tab. 2), waren in Nordamerika und Europa bislang bis zu 2% aller MRSA-Stämme als resistent zu bewerten [18, 35]. Die MHK-Werte von Ceftarolin für Ceftarolin-resistente MRSA-Stämme betrugen dabei ausnahmslos 2 mg/l [15, 18, 35]. In einer kürzlich publizierten Interimsanalyse einer prospektiven multizentrischen Studie aus Deutschland erwiesen sich ebenfalls alle 2011 und 2012 in Deutschland isolierten MSSA-Stämme und 98% aller MRSA-Isolate von hospitalisierten Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen als Ceftarolin-sensibel [35]. Eine von Nordamerika und Europa abweichende Resistenzsituation scheint indes in China vorzukommen. In einer kürzlich publizierten multizentrischen Untersuchung wiesen 36% der innerhalb eines nationalen chinesischen Surveillance-Programms erfassten MRSA-Stämme, die von Patienten mit akuten Haut- und Weichgewebsinfektionen in 15 Krankenhäusern isoliert worden waren, eine Ceftarolin-MHK von 2 mg/l auf [60]. Diese geographischen Unterschiede in der Ceftarolin-Empfindlichkeit von MRSA-Stämmen sind möglicherweise auf unterschiedliche Antibiotika-Empfindlichkeiten zwischen den sich in China und Nordamerika bzw. Europa ausbreitenden MRSA-Klonen zurückzuführen.

Bei der Empfindlichkeitstestung von Ceftarolin gegen andere Resistenzphänotypen von S. aureus und gegen Koagulase-negative Staphylokokken (mit und ohne Methicillin-Resistenz) traten resistente Stämme (MHK ≥2 mg/l) bislang selten – weltweit in weniger als 1% aller Fälle – auf [44]. Ceftarolin-resistente Koagulase-negative Staphylococcus-Stämme waren in der Regel den Spezies S. saprophyticus oder S. capitis zuzuordnen [44].

Ceftarolin-resistente Streptokokken scheinen bisherigen Daten zufolge weltweit selten zu sein; dies gilt für Penicillin-sensible und Penicillin-resistente S.-pneumoniae-Stämme ebenso wie für Makrolid-sensible und Makrolid-resistente S.-pyogenes-Isolate [18, 29, 44]. In den Untersuchungen des US-amerikanischen SENTRY-Antimicrobial-Surveillance-Program erwiesen sich bei Verwendung der Grenzwerte der EUCAST (MHK >0,25 mg/l, Tab. 2) 0,9% bis 1,5% der zwischen 2009 und 2011 isolierten S.-pneumoniae-Stämme als Ceftarolin-resistent [29]. Bei Verwendung des CLSI-Grenzwerts (Clinical and Laboratory Standards Institute) für sensible S.-pneumoniae-Stämme (MHK ≤0,5 mg/l) waren sogar alle US-amerikanischen S.-pneumoniae-Stämme als Ceftarolin-sensibel zu bewerten, da die unter EUCAST-Kriterien als resistent zu bewertenden Stämme ausnahmslos eine Ceftarolin-MHK von 0,5 mg/l aufwiesen [29]. Etwas weniger günstig war die Resistenzsituation bei Testung multiresistenter S.-pneumoniae-Stämme, die zwischen 2008 und 2010 in 72 medizinischen Zentren in den USA gesammelt worden waren [15]. Aber auch hier betrug die Ceftarolin-MHK bei den am wenigsten gegen Ceftarolin empfindlichen Stämmen 0,5 mg/l; bei 44 von 1001 Stämmen (4,4%) wurde ein solcher MHK-Wert bestimmt [15] (Als multiresistent wurden S.-pneumoniae-Stämme definiert, die gegen mindestens zwei der folgenden Antibiotika resistent waren: Penicillin, Ceftriaxon, Erythromycin, Tetracyclin, Levofloxacin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol.)

Im Gegensatz zur Resistenzsituation bei Streptokokken und Staphylokokken (ausgenommen China) unterscheiden sich die Resistenzhäufigkeiten gegen Ceftarolin innerhalb der Enterobacteriaceae von Art zu Art und auch zwischen verschiedenen Regionen meist beträchtlich. Dies liegt in erster Linie an der unterschiedlichen Häufigkeit und Verbreitung einiger Ceftarolin-inaktivierender Beta-Lactamasen. Infolge der unterschiedlichen Häufigkeit ESBL-bildender Phänotypen variieren beispielsweise die Ceftarolin-MHK₉₀-Werte bei Escherichia coli zwischen 0,5 mg/l in den USA und 16 mg/l in Europa (MHK₉₀: Minimal benötigte Konzentration des Wirkstoffs, um das Wachstum von 90% der Stämme in einer untersuchten Bakterienpopulation zu hemmen) [30]. Regionale Unterschiede in der Häufigkeit der Ceftarolin-Resistenz kommen auch bei Carbapenemase-bildenden Enterobacteriaceae-Stämmen (vor allem Klebsiella-pneumoniae- und E.-coli-Stämme) sowie bei Erregern vor, die dereprimierte AmpC-Beta-Lactamasen bilden. Zu diesen Spezies gehören unter anderem manche Enterobacter-Arten, Citrobacter freundii, Morganella morganii, einige Serratien und Providencia stuartii.

Das pharmakokinetische Profil von Ceftarolin wurde in Einzeldosis- und multiplen Dosierungsstudien nach einstündiger intravenöser Infusion von 600 mg Ceftarolinfosamil bei gesunden Erwachsenen (Tab. 3) sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades untersucht. Ceftarolin zeigt eine geringe Plasmaproteinbindung (ca. 20%) und weist eine durchschnittliche Halbwertszeit von 2,6 Stunden auf [23]. Das Verteilungsvolumen ähnelt dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen und beträgt 20,3 Liter (Median; Spannweite 18,3–21,6 l). Ceftarolin wird größtenteils hydrolytisch im Plasma metabolisiert und überwiegend mit dem Urin (88%) und in geringer Menge mit dem Stuhl (6%) aus dem Körper eliminiert [23]. Etwa die Hälfte des ausgeschiedenen Antibiotikums liegt als bioaktive Form vor [59]. Ceftarolin ist kein Substrat für hepatische Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme und induziert oder inhibiert diese Enzyme auch nicht [39].

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird Ceftarolinfosamil in einer Dosierung von 600 mg als einstündige intravenöse Infusion alle 12 Stunden für 5 bis 14 Tage (Haut- und Weichgewebsinfektionen) bzw. 5 bis 7 Tage (ambulant erworbene Pneumonie) eingesetzt. Für die Therapie schwerer Infektionen kommt möglicherweise auch eine kontinuierliche Anwendung in Frage.

Liegt eine Nierenfunktionsstörung vor, kann Ceftarolin bei entsprechender Reduzierung der Dosis ebenfalls verwendet werden: Bei moderater renaler Dysfunktion (Creatinin-Clearance [CrCl] 30–50 ml/min) wird eine Dosierung von 400 mg, bei schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 15–30 ml/min) eine Dosierung von 300 mg empfohlen [3].

Wird Ceftarolin in Kombination mit Avibactam (siehe unten) verwendet, ist möglicherweise alle acht Stunden eine Ceftarolin-Dosis von 600 mg i.v., bei gleichzeitig kontinuierlicher Avibactam-Infusion, einzusetzen [40].

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin bei der Behandlung von Patienten mit Haut- und Weichgewebsinfektionen wurde in erster Linie in den sogenannten CANVAS(Ceftaroline versus vancomycin in skin and skin structure infections)-Untersuchungen evaluiert [9, 56]. Diese bestanden aus zwei ähnlich angelegten prospektiven randomisierten Doppelblindstudien der Phase III, die in mehreren Ländern multizentrisch durchgeführt wurden und in denen bei erwachsenen Patienten eine 5- bis 14-tägige Ceftarolin-Therapie mit einer Vancomycin und Aztreonam enthaltenden Standardtherapie verglichen wurde. In beide Studien wurden etwa 700 Patienten aufgenommen, die infolge einer Diagnose einer Haut- und Weichgewebsinfektion eines Krankenhausaufenthalts bedurften und dort eine mindestens 5-tägige intravenöse Antibiotikatherapie erhielten. Zusätzliche Einschlusskriterien waren das Vorliegen einer purulenten Drainage oder mindestens drei klinische Kennzeichen oder Symptome einer komplizierten Hautinfektion. Die Patienten wurden den Therapiearmen der Studien so randomisiert zugeordnet, dass sie über einen Zeitraum von 5 bis 14 Tagen alle 12 Stunden intravenös entweder 600 mg Ceftarolinfosamil oder Vancomycin (1000 mg) und Aztreonam (1000 mg) erhielten. Die Vancomycin-Dosis wurde im Verlauf der Untersuchung in einigen Fällen verändert. Die klinischen Heilungsraten unter einer Ceftarolin-Therapie waren am Test-of-Cure-Visit (TOC) bei allen Untersuchungspopulationen ähnlich wie bei Anwendung von Vancomycin und Aztreonam [8, 9, 52]: Die gepoolten Heilungsraten für die klinisch evaluierbare Population lagen in beiden CANVAS-Studien nach Gabe von Ceftarolin bei 91,6% und unter einer Vancomycin und Aztreonam enthaltenden Therapie bei 92,7%. Betrachtet man das klinische Ansprechen am dritten Behandlungstag (Early clinical response, definiert als Fieberfreiheit und ausbleibende weitere Ausbreitung der Infektion), lagen die klinischen Ansprechraten unter einer Ceftarolin-Therapie bei 74% und unter einer Standardtherapie bei 66,2% [20]. Bei Anwendung von Ceftarolin wurde also offensichtlich am dritten Behandlungstag ein größerer klinischer Benefit erzielt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Klinikalltag wird allerdings von manchen Experten bezweifelt (z.B. [21]).

Aufgrund seines breiten Erregerspektrums, seiner stark bakteriziden Wirkung und der ausschließlich intravenösen Applikationsform scheint Ceftarolin vor allem für die Behandlung schwerer polymikrobieller Haut- und Weichgewebsinfektionen geeignet zu sein. Um die Bedeutung von Ceftarolin für diese Erkrankungen beurteilen zu können, sind weitere Studien erforderlich.

Mit Ceftarolin steht nunmehr neben Daptomycin (Cubicin^®), Linezolid (Zyvoxid^®), Tigecyclin (Tygacil^®) und Vancomycin (z.B. Vancomycin Lederle) eine weitere Substanz zur Verfügung, für die kontrollierte klinische Daten für die Therapie von Haut- und Weichgewebsinfektionen mit MRSA-Stämmen vorliegen und die bei dieser Indikation Antibiotika ohne Evidenz vorgezogen werden sollte [11].

Die Wirksamkeit von Ceftarolin bei der Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP: Community acquired pneumonia) wurde vor allem in den sogenannten FOCUS-Studien (Ceftaroline community-acquired pneumonia trial vs. ceftriaxone in hospitalized patients; FOCUS 1 und 2) untersucht [16, 41]. In diesen beiden prospektiven randomisierten Doppelblindstudien der Phase III, die wie die CANVAS-Studien multinational und multizentrisch angelegt waren, wurde bei Erwachsenen, die aufgrund einer ambulant erworbenen Pneumonie hospitalisiert waren, eine 5- bis 7-tägige Ceftarolin-Therapie (600 mg i.v. alle 12 Stunden) mit einer Ceftriaxon-Standardtherapie (1000 mg i.v. alle 24 Stunden) verglichen. In der FOCUS-1-Studie erhielten Patienten, die einer adjunktiven Makrolidtherapie bedurften, zusätzlich täglich Clarithromycin (500 mg oral alle 12 Stunden). Insgesamt waren die klinischen und radiologischen Heilungsraten unter einer Ceftarolin-Therapie ähnlich wie die unter Anwendung von Ceftriaxon [16, 41]. Sowohl in der FOCUS-1- als auch in der FOCUS-2-Studie wurde die Nichtunterlegenheit der Ceftarolin-Therapie im Vergleich zur Standardtherapie mit Ceftriaxon bei Erwachsenen mit ambulant erworbener Pneumonie nachgewiesen.

Für die Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie gibt es derzeit eine Reihe wirksamer Substanzen. Die Anti-MRSA-Aktivität von Ceftarolin spielt bei der Epidemiologie der bakteriell bedingten ambulant erworbenen Pneumonie in Deutschland nur eine untergeordnete Rolle (MRSA-Anteil bei CAP etwa 1%). Die für Ceftarolin im Rahmen der CAP-Therapie gewonnenen Daten zeigen aber eine gute Wirksamkeit des Medikaments bei verschiedenen pulmonalen Infektionen. Eine solche Wirkung ist im Hinblick auf die Erweiterung der Indikation auf die im Krankenhaus erworbene sowie die beatmungsassoziierte Pneumonie, die im Rahmen kontrollierter Studien (eventuell auch als Kombinationstherapie mit Avibactam) angestrebt werden sollte, bedeutsam.

Obwohl Ceftarolin bislang ausschließlich für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen sowie der ambulant erworbenen Pneumonie zugelassen ist, dokumentieren kürzlich publizierte Kasuistiken und retrospektive Untersuchungen eine erfolgreiche Anwendung von Ceftarolin (Monotherapie) bei der Behandlung von Endokarditiden und persistierenden Bakteriämien durch MRSA-Stämme [24, 38]. Eine gute In-vivo-Wirksamkeit von Ceftarolin bei MRSA-Endokarditiden und anderen schweren invasiven MRSA-Infektionen wurde zuvor auch im Tiermodell nachgewiesen [26–28]. Möglicherweise lässt sich die Wahrscheinlichkeit für einen Behandlungserfolg bei der Therapie von MRSA-Endokarditiden mit einer Ceftarolin und Daptomycin enthaltenden Kombinationstherapie erhöhen: In einem kürzlich publizierten Fallbericht war eine derartige Behandlung nach Auftreten eines MRSA-Stammes mit einer verringerten Daptomycin-Empfindlichkeit mikrobiologisch erfolgreich [49].

Kontrollierte und vergleichende klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin bei MRSA-Endokarditiden und anderen schweren invasiven Erkrankungen mit MRSA-Beteiligung wurden bislang jedoch nicht publiziert.

Trotz fehlender In-vitro-Wirksamkeit von Ceftarolin gegen multiresistente Enterobacteriaceae stellt die Anwendung dieses Antibiotikums in Kombination mit Avibactam (Übersicht bei [52]) bei schweren Erkrankungen durch diese Mikroorganismen möglicherweise eine Erfolg versprechende neue Therapieoption dar. Avibactam ist ein reversibler Nicht-Beta-Lactam-Beta-Lactamase-Inhibitor mit einer geringfügigen eigenen antibakteriellen Aktivität, der nahezu alle Klasse-A- und AmpC-Beta-Lactamasen inaktiviert [13, 46]. Nachdem in mehreren In-vitro-Untersuchungen [4, 46] und im Mausmodell [57] eine gute Wirksamkeit von Ceftarolin/Avibactam gegen Enterobacteriaceae mit Klasse-A-Beta-Lactamasen (einschließlich Stämme mit ESBL-Enzymen und Serin-Carbapenemasen) und AmpC-Beta-Lactamasen (einschließlich Stämme mit dereprimierten oder Plasmid-kodierten Enzymen) gezeigt wurde, wird die Kombination derzeit in klinischen Studien der Phase II für die Behandlung schwerer Infektionen mit Enterobacteriaceae-Stämmen getestet [13].

Die bislang vorliegenden Daten belegen eine gute Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolin. Mehr als 74% der in den CANVAS- und FOCUS-Studien eingeschlossenen Patienten hatten keine medikationsabhängigen Beschwerden oder berichteten allenfalls über leichte Nebenwirkungen [10, 48]. Ein Abbruch der Ceftarolin-Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen kam in den bislang publizierten klinischen Studien selten vor. So betrug die Abbruchrate in den CANVAS-Studien 3% (vs. 4,8% bei Anwendung von Vancomycin und Aztreonam), in den FOCUS-Studien lag sie bei Anwendung von Ceftarolin und Ceftriaxon bei 4% [10, 48]. Ein Therapieabbruch aufgrund allergischer Reaktionen kam in den CANVAS-Studien unter einer Kombinationstherapie von Vancomycin und Aztreonam häufiger vor als während der Ceftarolin-Behandlung. Betrachtet man die Sicherheitsprofile aus den CANVAS- und FOCUS-Studien zusammen, waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter einer Ceftarolin-Therapie Diarrhö, Kopfschmerzen, Übelkeit und Pruritus (Tab. 4). Bei Anwendung der Vergleichssubstanzen traten diese unerwünschten Ereignisse ähnlich häufig auf. Hepatische oder renale Störungen bei Anwendung von Ceftarolin wurden bislang selten dokumentiert.

Ein Problem bei der Anwendung von Breitspektrum-Cephalosporinen (und der meisten anderen Antibiotika) ist das hohe Risiko für die Selektion von C. difficile und die nachfolgende Manifestation C.-difficile-assoziierter Erkrankungen. In den CANVAS-Studien war jedoch nur bei zwei Patienten unter einer Ceftarolin-Therapie (in der Vergleichsgruppe bei einem Patienten) eine Erkrankung durch C. difficile in Form einer Diarrhö detektierbar [8]; in den FOCUS-Untersuchungen gab es keine bestätigten Erkrankungsfälle durch C. difficile [17]. Die niedrige Inzidenz C.-difficile-assoziierter Erkrankungen bei Gabe von Ceftarolin geht wahrscheinlich darauf zurück, dass die intestinale Mikroflora durch dieses Cephalosporin nur geringfügig beeinflusst wird [47].

• Ceftarolin zeigt eine gute In-vitro-Aktivität gegen zahlreiche grampositive und gramnegative Krankheitserreger. Seine Wirksamkeit gegen grampositive Problemkeime wie MRSA-, VRSA-, DNSSA- und Penicillin-resistente S.-pneumoniae-Stämme ist vor dem Hintergrund der wenigen verfügbaren Antibiotika mit einer Aktivität gegen diese Erreger besonders bedeutsam.
• In den CANVAS- und FOCUS-Studien wurde gezeigt, dass die Ceftarolin-Therapie bei Haut- und Weichgewebsinfektionen bzw. der ambulant erworbenen Pneumonie ähnlich gut wirksam ist wie die entsprechenden Standardtherapien. Bei der Behandlung von Infektionen der Haut und des Weichgewebes könnte zu Beginn der Therapie ein größerer klinischer Benefit bei Gabe von Ceftarolin im Vergleich zu einer Standardtherapie mit Vancomycin und Aztreonam bestehen. Die für Cephalosporine allgemein charakteristische gute Verträglichkeit wurde auch für Ceftarolin nachgewiesen. Einen besonders hohen Stellenwert hat Ceftarolin bei der Behandlung von Haut- und Weichgewebsinfektionen mit MRSA-Beteiligung. Hier ist Ceftarolin nach den bisher vorliegenden Daten als neues Erstrangtherapeutikum [23] oder zumindest als wichtige therapeutische Alternative [3] zu den für diese Indikation zugelassenen Antibiotika einzuschätzen. Bei der Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie ist Ceftarolin als ein wichtiges, alternativ zu Ceftriaxon (oder anderen im Rahmen einer Standardtherapie verwendeten Substanzen) einsetzbares Antibiotikum zu bewerten [3]. Allerdings fehlen bislang klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin bei der Behandlung ambulant erworbener Pneumonien durch MRSA-Stämme [39].
• Vor dem Hintergrund der zunehmenden Verbreitung multiresistenter Erreger wird die fehlende Aktivität von Ceftarolin auf Non-Fermenter für die Therapie von Erkrankungen, bei denen P. aeruginosa und Acinetobacter-Arten als Erreger ausgeschlossen werden können, von manchen Experten als Vorteil bewertet [37].
• Ob Ceftarolin bei im Krankenhaus erworbenen und beatmungsassoziierten Pneumonien, bei ambulant erworbenen MRSA-Pneumonien, MRSA-Endokarditiden und anderen schweren Infektionen mit und ohne MRSA-Beteiligung eingesetzt werden kann, muss in vergleichenden und kontrollierten klinischen Studien überprüft werden. Dies gilt auch für die Wirksamkeit und Sicherheit einer möglichen Kombinationstherapie von Ceftarolin mit Avibactam, die für die Behandlung schwerer Erkrankungen durch multiresistente Enterobacteriaceae-Stämme höchst willkommen wäre.
• Das Risiko für eine Resistenzentwicklung unter einer Ceftarolin-Therapie ist nach den bislang vorliegenden Daten insbesondere bei Infektionen mit Staphylococcus-, Streptococcus-, M.-catarrhalis- und H.-influenzae-Stämmen gering.
• Bei Anwendung von Ceftarolin besteht wahrscheinlich nur ein niedriges Risiko für die Selektion von C. difficile.

Insgesamt ist Ceftarolin als wichtiges neues Antibiotikum für die Therapie von Haut- und Weichgewebsinfektionen mit und ohne MRSA-Beteiligung sowie der ambulant erworbenen Pneumonie zu bewerten [3, 23, 39].

Ingo Stock hat in Zusammenarbeit mit AstraZeneca eine Sonderpublikation zu Ceftarolin für das Chemotherapie Journal verfasst (Beilage 38, Oktober 2012); Weitere Interessenkonflikte liegen nicht vor.

Christian Eckmann hat Vortragshonorare erhalten sowie Beratungen für folgende Firmen durchgeführt: Astellas, AstraZeneca, Bayer, Durata, MSD, Nycomed und Pfizer.

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Dr. Ingo Stock, Institut für Med. Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Abt. Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn, E-Mail: Ingo_Stock@web.de

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Eckmann, M.D., Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie Klinikum Peine, Virchowstraße 8h, 31221 Peine, E-Mail: christian.eckmann@klinikum-peine.de