Neue medikamentöse Therapieansätze bei akuter Herzinsuffizienz


Sebastian Dietz und Karl Werdan, Halle (Saale)

Die akute Herzinsuffizienz ist der häufigste Grund für eine Krankenhauseinweisung bei über 65-Jährigen, mit einer Krankenhaussterblichkeit von ca. 10% und einer Ein-Jahres-Letalität bis zu 30%. In Abhängigkeit von der Form der kardialen Dekompensation besteht die Therapie in der Gabe von Sauerstoff, Diuretika, Nitraten, Opiaten und – bei Hypotonie und Schock – Inotropika und Vasopressoren. Mehrere neue Therapiekonzepte – Ultrafiltration, natriuretische Peptide, Blockade von Endothelin A-Typ-, B-Typ-, Vasopressin-V2- und Adenosin-A1-Rezeptoren sowie Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase – haben in randomisierten kontrollierten Prognosestudien keine günstigen oder inakzeptable unerwünschte Wirkungen gezeigt. Von den weiteren, in Erprobung befindlichen neuen Substanzen hat Serelaxin, ein rekombinantes humanes Relaxin-2, in der RELAX-AHF-Studie die bisher Erfolg versprechendsten Ergebnisse gezeigt, mit einer signifikanten Besserung der Dyspnoe (primärer Endpunkt) und einer 37%igen, signifikanten Senkung der 180-Tage-Letalität (prospektiver Sicherheits-Endpunkt); allerdings auch mit fehlender Reduktion der 60-Tage-Letalität und 60-Tage-Rehospitalisierung (sekundärer Endpunkt). In der RELAX-AHF-Folgestudie wird die Senkung der 180-Tage-Letalität durch Serelaxin als primärer Endpunkt ausgewertet.
Arzneimitteltherapie 2013;31:220–32.

Akute Herzinsuffizienz: ein unterschätztes Problem!

Eine akute Herzinsuffizienz liegt vor, wenn es beim Patienten akut zu bedrohlichen Symptomen wie hochgradiger Luftnot infolge von Lungenstauung, Ödemen und Schwäche kommt, hervorgerufen durch eine akute Verschlechterung einer meist schon seit längerer Zeit bestehenden gestörten Pumpfunktion des Herzens.

Eine akute Herzinsuffizienz erfordert sehr häufig eine Krankenhauseinweisung; 2007 betraf dies in Deutschland 335000 Patienten (445/105), mit vergleichbar vielen Todesfällen (49000, 60/105) wie für den Herzinfarkt, und mit Krankheitskosten im Jahr 2006 von 2,9 Milliarden Euro [36]. Da die Herzinsuffizienz eine typische Erkrankung älterer Menschen ist, nehmen auch die Krankenhauseinweisungen wegen einer erstmaligen akuten Herzinsuffizienz (20–35%) und – häufiger – die Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz (65–80%) mit dem Alter zu: Bei über 65-jährigen Patienten ist sie die häufigste Ursache der Krankenhauseinweisung.

Die akute Herzinsuffizienz präsentiert sich unter verschiedenen Erscheinungsformen [11, 17, 18]: Quantitativ dominieren die dekompensierte Linksherzinsuffizienz (40%) und das Lungenödem (40%), gefolgt vom kardiogenen Schock (10%) als der schwersten Form der akuten Herzinsuffizienz, wohingegen das hypertensive Herzversagen und das Rechtsherzversagen mit je 5% eher seltene Ursachen sind.

Als wesentliche auslösende Faktoren sind das akute Koronarsyndrom (40%), Arrhythmien (25%), Infektionen (15%) und fehlende Medikamenteneinnahme (15%) zu nennen.

Jede kardiale Dekompensation hinterlässt Schäden (Abb. 1): Es kommt zur Abnahme der Herzfunktion, zur weiteren Einschränkung der Lebensqualität und zur Verschlechterung der Prognose: Die Krankenhaussterblichkeit liegt bei 12% [11], die 6-Monate- und Ein-Jahres-Sterblichkeit bei 20% bzw. bei 30 bis 40% und die 90-Tage-Rehospitalisierungsrate bei 15 bis 30% [38]. Demzufolge kann die Therapie der akuten Herzinsuffizienz nicht nur die Symptomlinderung des Patienten und die Rekompensation zur Aufgabe haben, sondern vor allem auch die Verhinderung der durch die Dekompensation eintretenden prognoserelevanten Organschäden (Abb. 1).

Abb. 1. Patienten mit Herzinsuffizienz befinden sich auf einer Abwärtsspirale mit häufigen Hospitalisierungen und hoher Letalität [mod. nach 18]; Die zunehmende Frequenz akuter Dekompensationen mit konsekutiver Krankheits-Progression führt zur häufigen Hospitalisierung und einem erhöhten Letalitätsrisiko. Mit jeder akuten Dekompensation trägt die resultierende Myokardschädigung zur progressiven linksventrikulären Dysfunktion bei.

Leitliniengerechte symptomatische Therapie: der aktuelle Standard

Die aktuelle leitliniengerechte [49] Behandlung der akuten Herzinsuffizienz mit Schwerpunkt Lungenödem und Linksherzdekompensation ist in Abbildung 2 wiedergegeben. Neben der kausalen Therapie fokussiert die symptomatische Initialbehandlung auf die Beseitigung von Dyspnoe mittels eines Schleifendiuretikums (Empfehlungsklasse I, Evidenzgrad B, siehe Kasten; etwa das 2,5-Fache der vorbestehenden oralen Dosis) und von Angst und Stress mittels Opiaten (IIa/C; 4–8 mg Morphin + 10 mg Metoclopramid) sowie auf die Behandlung der Hypoxämie (SaO2 <90%, paO2 <60 mmHg bzw. <8,0 kPa) mit Sauerstoffgabe (I/C), nichtinvasiver (IIa/B) bzw. invasiver Beatmung.

Abb. 2. Algorithmus der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie: Therapie des akuten Lungenödems/der akuten Herzinsuffizienz [aus 49]; SpO2: periphere Sauerstoffsättigung

Das weitere Vorgehen richtet sich nach der Höhe des systolischen Blutdrucks:

  • Bei Werten über 110 mmHg systolisch wird der Einsatz von Vasodilatatoren – im Wesentlichen Nitraten (IIa/B) und Nitroprussidnatrium (IIb/B) empfohlen [49] (Beginn mit Glyceroltrinitrat 10 µg/min, Dosisverdopplung alle 10 Minuten je nach Symptomatik, Dosen >100 µg/min sind selten erforderlich).
  • Liegt der systolische Blutdruck dagegen unter 85 mmHg und besteht klinisch ein Schockzustand (Zentralisation mit kühler, blasser Haut, schwachem Puls, Oligurie, Delir, Myokardischämie), so wird von der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft [49] ein Inotropikum (z.B. Dobutamin) (IIa/B) empfohlen, und erst in zweiter Linie – bei nicht ausreichendem Ansprechen – ein Vasopressor (Dopamin, Noradrenalin) (IIb/B).

Während die Europäische Kardiologische Gesellschaft als Vasopressor sowohl Dopamin als auch Noradrenalin empfiehlt, legt sich die deutsch-österreichische S3-Leitlinie zum infarktbedingten kardiogenen Schock [53] eindeutig bei dieser Schockform auf Noradrenalin fest. Bei Patienten mit kardialer Dekompensation (RRsyst <85 mmHg), die regelmäßig Betablocker einnehmen, wird auf die Möglichkeit einer Levosimendan-Gabe (oder eines Phosphodiesterasehemmstoffs) zur Kompensation der Betablockade hingewiesen (IIb/C).

Klassifizierung von Leitlinienempfehlungen

Empfehlungsklassen

  • Klasse I: Wird empfohlen, ist indiziert
  • Klasse IIa: Sollte in Betracht gezogen werden
  • Klasse IIb: Kann in Betracht gezogen werden
  • Klasse III: Wird nicht empfohlen

Evidenzgrade

  • Grad A: Ergebnisse mehrerer randomisierter klinischer Studien oder Metaanalysen
  • Grad B: Ergebnisse einer randomisierten klinischen Studie oder von großen nichtrandomisierten Studien
  • Grad C: Expertenkonsens und/oder Ergebnisse kleiner Studien, retrospektiver Studien oder Register

Leitliniengerechte symptomatische Therapie: Erkenntnisse aus dem ALARM-HF-Register

In einem großen europäischen Register von 4953 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (ALARM-HF; siehe Studienglossar) [33] erhielten 90% der Patienten ein Diuretikum, 40% einen i.v. Vasodilatator (ausschließlich Nitrate: 76% Glyceroltrinitrat, 19% Isosorbid-Dinitrat) sowie 40% Inotropika und Vasopressoren. Durch Bildung von sogenannten Propensity-gematchten Patientenpaaren ließen sich wichtige Informationen aus diesem Register herausarbeiten.

Studienglossar

ALARM-HF

Acute Heart Failure Global Survey of Standard Treatment

SHIFT

Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial

MODIFY

Reducing Elevated Heart Rate in Patients with Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) by Ivabradine

DOSE

Diuretic Optimization Strategies Evaluation

CARRESS-HF

Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure

IABP-SHOCK II

Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock II

ASCEND-HF

An Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure

SURVIVE

The Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support

EVEREST

Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan

PROTECT

Placebo-Controlled Randomized Study of the Selective A1 Adenosine Receptor Antagonist Rolofylline for Patients Hospitalized with Acute Decompensated Heart Failure and Volume Overload to Assess Treatment Effect on Congestion and Renal Function

VERITAS

The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies

Vor allem Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck scheinen von intravenösen Nitraten zu profitieren

Während im ALARM-HF-Register die Krankenhaussterblichkeit der nur mit Diuretika behandelten Patienten bei 11,0% lag, betrug die der zusätzlich mit Vasodilatatoren (VD) behandelten Patienten nur 7,8%. Der „Vasodilatatoren-Effekt“ auf die Letalität war dabei umso größer, je niedriger der systolische Blutdruck (RRsyst) der Patienten war [33]:

  • RRsyst >119 mmHg: Letalität ohne VD ca. 5%, kein günstiger VD-Effekt erkennbar
  • RRsyst 100–119 mmHg: Letalität ohne VD etwa 20%; Hazard-Ratio (HR) mit VD: 0,68
  • RRsyst <100 mmHg: Letalität ohne VD etwa 35%; HR mit VD 0,53

Die Konsequenz aus diesen Registerdaten ist, dass vor allem diejenigen Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck – unter engmaschigem hämodynamischen Monitoring – von einer Vasodilatatoren-Therapie profitieren könnten, die wir bisher aus Angst vor nicht beherrschbaren Blutdruckabfällen von dieser Therapie ausschließen.

Je mehr Inotropika und Vasopressoren wir einsetzen (müssen), umso ungünstiger ist die Prognose

Zweifellos sind Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, bei denen wir Inotropika und Vasopressoren einsetzen, kränker als diejenigen Patienten, bei denen wir auf diesen Einsatz verzichten können. Andererseits müssen wir aber auch davon ausgehen, dass wir durch die unerwünschten Wirkungen von Inotropika und Vasopressoren (z.B. Arrhythmien, Mikrozirkulationsstörungen) die Prognose unserer Patienten weiter verschlechtern [1, 6, 34, 43, 48]. Diese Befürchtung wird auch eindrucksvoll durch die Daten des ALARM-HF-Survey [33] bekräftigt: Die mit Dobutamin oder Dopamin behandelten Patienten haben eine 1,5-fach höhere Letalität und die mit Noradrenalin oder Adrenalin behandelten sogar eine 2,5-fach höhere Sterblichkeit als Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, bei denen keine Catecholamine eingesetzt wurden.

Welche Schlüsse können wir daraus ziehen? Wir wissen, dass mit Catecholaminen behandelte Patienten eine ungünstige Prognose haben. Wir sollten wohl möglichst „nur“ mit Inotropika auskommen und auf Vasopressoren – soweit möglich – verzichten. Beim infarktbedingten kardiogenen Schock wären also Dobutamin als Inotropikum und – falls erforderlich – Noradrenalin als Vasopressor einzusetzen [53]. Und wir sollten uns strikt an die Leitlinienindikationen halten: Inotropika und Vasopressoren sind nur indiziert bei Zeichen der Zentralisation und Hypoperfusion, erkennbar am niedrigen systolischen Blutdruck, an klinischen Zeichen („kalt und feucht“), echokardiographisch am vergrößerten, schlecht pumpenden linken Ventrikel und hämodynamisch anhand eines stark erniedrigten Herzzeitvolumens. Dagegen werden Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion („diastolischer“ Herzinsuffizienz) in der Regel nicht von Inotropika profitieren.

Ist Levosimendan eine positive Ausnahme?

Überraschenderweise folgt die Zusatztherapie mit dem inotropen und gleichzeitig vasodilatierenden Calciumsensitizer Levosimendan im ALARM-HF-Survey [33] nicht dem negativen Trend der Catecholamine (siehe oben): Selbst im adjustierten Propensity-Modell – unter Berücksichtigung zahlreicher Einflussfaktoren – zeigte die zusätzliche Behandlung mit Levosimendan keinen ungünstigen Effekt (HR 0,98). Noch deutlicher wird der Unterschied zwischen Levosimendan und Catecholaminen, wenn man die Krankenhaussterblichkeit der ausschließlich mit Levosimendan ohne Catecholamine behandelten Patienten mit derjenigen der mit Catecholaminen ohne Levosimendan behandelten Patienten vergleicht: Hier liegt das HR bei 0,25 zugunsten von Levosimendan.

Dieser günstige Effekt des Inotropikums Levosimendan im Vergleich zu Catecholaminen überrascht insofern, als in der randomisierten SURVIVE-Studie [32] Levosimendan im Vergleich zu Dobutamin bei 1327 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz die 180-Tage-Letalität nicht signifikant senken konnte (HR 0,91; p=0,40).

Andererseits stehen die günstigen Effekte von Levosimendan im ALARM-HF-Survey im Einklang mit

  • der Überlegenheit von Levosimendan im Vergleich zum Phosphodiesterase-3-Hemmer Enoximon bei Patienten mit Catecholamin-refraktärem infarktbedingtem kardiogenem Schock in einer kleinen randomisierten Studie [15, 53]
  • der Überlegenheit von Levosimendan gegenüber Dobutamin (5-Tage-Letalität: HR 0,29) bei mit Betablocker vorbehandelten Patienten mit akuter Herzinsuffizienz [31]
  • seiner günstigen Wirkung bei Catecholamin-refraktärem Rechtsherzschock im Rahmen einer Beobachtungsstudie [41]
  • der Metaanalyse-Einschätzung der Wirksamkeit von Levosimendan bei akuter Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock im kardiologischen und im herzchirurgischen Bereich [25].

Insofern ist nachvollziehbar, dass nicht wenige Intensivmediziner – die Autoren eingeschlossen – das zwar in Österreich, aber nicht in Deutschland zugelassene Levosimendan (Simdax®) bei Catecholamin-refraktärem kardiogenem Schock in ausgewählten Fällen einsetzen, durchaus im Einklang mit den Leitlinien [49, 53]. Diese Bemühungen sind umso mehr nachvollziehbar, als ein bisheriger Hoffnungsträger – die intraaortale Ballonpulsation (IABP) – in der IABP-SHOCK-II-Studie die Letalität bei der häufigsten kardiogenen Schockform (infarktbedingter kardiogener Schock) nicht senken konnte [50].

Aktuelle Studien zu alten und neuen Medikamenten

Bei der hohen Morbidität und Letalität des Krankheitsbildes Akute Herzinsuffizienz und den unbefriedigenden Ergebnissen der evidenzbasierten Therapie ist es nicht verwunderlich, dass die Bemühungen, bessere Therapiekonzepte zu finden, weitergehen.

Diuretika

„Dropsy“, die Wassersucht, dominiert das klinische Bild der dekompensierten Herzinsuffizienz. Das beschrieb bereits vor mehr als 200 Jahren William Withering in seinem Buch „An Account of the Foxglove and Some of its Medical Uses with Practical Remarks on Dropsy and other Diseases“ (1785), auch wenn er den therapeutischen Angriffspunkt der Blätter des Roten Fingerhuts nicht am Herzen, sondern in der Niere sah. Heutzutage ist Digitalis kein Notfallmedikament mehr zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz, sieht man vom tachykarden Vorhofflimmern einmal ab. Vielmehr stehen heutzutage Schleifendiuretika am Beginn unserer therapeutischen Bemühungen (Abb. 2) [9], vor allem um dem Patienten die Luftnot zu nehmen, wohingegen eine prognoseverbessernde Wirkung der Diuretika bisher noch nicht gezeigt worden ist.

Bis vor kurzem wussten wir aber nicht einmal, ob Schleifendiuretika als Bolus oder als kontinuierliche Infusion gegeben werden sollten, und ob eine hohe Diuretika-Dosis günstigere Wirkungen zeigt als eine niedrige. Seit der Publikation des DOSE-Trial [10] gibt es darauf Antworten: In einem 2×2-faktoriellen Design wurden insgesamt 308 Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz für 72 Stunden randomisiert mit intravenösem Furosemid behandelt, entweder gegeben als 12-stündlicher Bolus oder als kontinuierliche Infusion. Zudem wurde jeweils eine „niedrige Dosis“ (initial entsprechend der bisherigen oralen Furosemid-Äquivalent-Dosis) oder eine „hohe Dosis“ (initial entsprechend der 2,5-fachen bisherigen oralen Furosemid-Äquivalent-Dosis) eingesetzt. Für die primären Endpunkte – generelle Einschätzung der Symptome mittels einer visuellen Analog-Skala und Serumcreatinin, jeweils nach 72 Stunden – fand sich bei den unterschiedlichen Dosierungen und Anwendungsformen kein signifikanter Unterschied, ebenso wenig wie bei dem sekundären Endpunkt „Kombination aus Tod, Rehospitalisierung oder Aufsuchen der Notaufnahme innerhalb von 60 Tagen“. Eine etwas bessere Dyspnoe-Erleichterung und ein etwas stärkerer Flüssigkeitsentzug nach drei Tagen in der Hochdosis-Gruppe wurden mit einem etwas stärkeren Creatinin-Anstieg erkauft. Insgesamt kommen die Autoren erwartungsgemäß zu dem Schluss, dass Applikationsweg (12-Stunden-Bolus vs. kontinuierliche Infusion) und gewählter Dosisbereich von Furosemid vergleichbare Therapieergebnisse bringen [10].

Ultrafiltration

Immer wieder berichten Kasuistiken bei schwerst hydropischen, dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten durch den Einsatz von Ultrafiltrationstechniken über eindrucksvolle Ödemausschwemmungen [40]. Der aktuellen CARRESS-HF-Studie [3] blieb es allerdings vorbehalten, den Stellenwert der Ultrafiltration bei akuter Herzinsuffizienz im Rahmen einer kontrollierten Studie zu überprüfen (Abb. 3). 188 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und kardiorenalem Syndrom wurden randomisiert zur Erzielung einer optimalen Flüssigkeitsbilanzierung entweder einer kontrollierten Diuretika-Therapie (im Median für 92 Stunden) oder einer Ultrafiltration (200 ml/Stunde, im Median 40 Stunden) zugeführt. Primärer bivariater Endpunkt war die Änderung des Körpergewichts sowie des Serumcreatinins nach 96 Stunden (Abb. 3).

Abb. 3. CARRESS-HF (Cardiorenal rescue study in acute decompensated heart failure) [mod. nach 3]; Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und kardiorenalem Syndrom wurden entweder einer kontrollierten Diuretika-Therapie (im Median für 92 Stunden) oder einer Ultrafiltration (200 ml/Stunde, im Median 40 Stunden) zugeführt. Primärer bivariater Endpunkt war die Änderung des Körpergewichts sowie des Serumcreatinins nach 96 Stunden (p=0,003).

Die Änderung des Körpergewichts war in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (Diuretika-Gruppe: 5,5 kg; Ultrafiltrationsgruppe: 5,7 kg; p=0,58). Das Serumcreatinin blieb in der Diuretika-Gruppe weitgehend unverändert ( –0,04 mg/dl), wohingegen es in der Ultrafiltrationsgruppe um 0,23 mg/dl anstieg (p=0,003). Der klinische Verlauf während des Krankenhausaufenthalts war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich; ebenso die 60-Tage-Letalität (p=0,47) mit 13% (Diuretika-Gruppe) und 17% (Ultrafiltrationsgruppe). Lediglich die 60-Tage-Komplikationsrate (Nierenversagen, Blutungs- und Katheterkomplikationen) war mit 72% in der Ultrafiltrationsgruppe höher als in der Diuretika-Gruppe mit 57% (p=0,03). Den CARRESS-HF-Daten zufolge bietet die kostenintensive Ultrafiltration bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz keine Vorteile im Vergleich zu einer kontrollierten Diuretika-Therapie.

Neue Inotropika in klinischer Erprobung

Trotz der wenig ermutigenden therapeutischen Bilanz von catecholaminergen, positiv inotropen Substanzen (siehe oben) geht die Suche nach Inotropika weiter [19, 34]. Allerdings sucht man nicht weiter nach Substanzen, die über den Beta-Adrenozeptor der Herzmuskelzelle die Adenylatcyclase stimulieren oder die Phosphodiesterase 3 hemmen und dadurch den intrazellulären Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat und die zelluläre Konzentration freier Calcium-Ionen erhöhen; in der Folge kommt es zur Steigerung der Kontraktionskraft, aber auch des Energie- und Sauerstoffverbrauchs des Herzens sowie der Arrhythmieneigung. Vielmehr versucht man, Substanzen zu entwickeln, die durch direkte Interaktion mit dem kontraktilen Apparat positiv inotrop wirken oder ohne Steigerung des O2-Verbrauchs die Kontraktionskraft des Herzens verbessern können. Tabelle 1 zeigt mehrere dieser Kandidaten, die zur Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz in klinischer Erprobung sind.

Tab. 1. Inotropika bei dekompensierter Herzinsuffizienz in Erprobung

Wirkstoffgruppe/
Wirkungsmechanismus

Wirkungen

SERCA-2a-Gentransfer und -Aktivatoren

↑ SR-Ca2+

Ryanodin-Rezeptor-Stabilisatoren

Hemmen Ca2+-Leakage aus SR, verbessern diastolische Funktion

Kardiale Myosin-Aktivatoren (Omecamtiv mercabil)

↑ Myosin-Aktin-Interaktion führt zu ↑ Systolendauer

Na+/K+-ATPase-Hemmer (Istaroxim)

↑ zytosolisches Ca2+ aktiviert SERCA mit ↑ Ca2+-Aufnahme in SR während Diastole: bessere Relaxation und ↑ Ca2+-Freisetzung in der Systole

Urocortin 2,3 (via myokardiale und vaskuläre CRF2-Rezeptoren)

Herzzeitvolumen ↑, Vorlast ↓, Nachlast ↓

HNO-Donatoren

Inodilatoren, positiver inotroper und lusitroper Effekt

Energetisch-metabolische Modulatoren

Fettsäure-Oxidation ↓
⇒ Glucose-Oxidation ↑, Glykolyse (Pyruvat) ↑

CRF: Corticotropin-releasing Faktor; SERCA: sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase; SR: sarkoplasmatisches Retikulum. Erläuterungen siehe Text.

SERCA2a-Gentransfer und SERCA2a-Aktivatoren

SERCA 2a, die Calcium-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums, ist für den Rücktransport zytoplasmatischer Calciumionen in das sarkoplasmatische Retikulum (SR) in der frühen Diastole verantwortlich. SERCA 2a ist bei Herzinsuffizienz herunterreguliert, sodass die SR-Ca2+-Speicher weniger gefüllt sind. Die Folge ist eine verminderte Ca2+-Freisetzung bei der nächsten Systole, mit einer konsekutiven Minderung der Kontraktionskraft.

Zwei Ansätze wurden bisher zur Regenerierung der SERCA-2a-Aktivität genutzt:

  • Mittels intrakoronar appliziertem adenoviralem SERCA-2a-Gentransfer konnte in einer randomisierten Studie mit 39 herzinsuffizienten Patienten über 12 Monate eine Verbesserung verschiedener klinischer Parameter inklusive der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse sowie einer Verkürzung des Krankenhausaufenthalts in der Hochdosis-SERCA-2a-Gruppe vs. Plazebo gezeigt werden [22]
  • Kleinmolekulare SERCA-2a-Modulatoren können Sauerstoffaufnahme und Kontraktilität steigern, ohne erhöhten Energieverbrauch [19, 34].

Ryanodin-Rezeptor-Stabilisatoren

Die Sympathikusaktivierung führt zu einer exzessiven Phoshorylierung des Ryanodin-Rezeptors (RyR) 2 und Abdissoziation des stabilisierenden Calstabin 2, mit der Konsequenz einer Ca2+-Leakage aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. RyR-2-Stabilisatoren vom 1,4-Benzothiazepin-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz, möglicherweise auch der diastolischen Herzinsuffizienz, befinden sich derzeit in klinischen Phase-I/II-Studien in Erprobung [19, 20, 34].

Kardiale Myosin-Aktivatoren: Omecamtiv mercabil

Der Myosin-Aktivator Omecamtiv mercabil verlängert die zyklusabhängige Myosin-Aktin-Interaktion und führt damit zu einer Verlängerung der Systolendauer und des Schlagvolumens ohne Änderung der zellulären Ca2+-Konzentration und der Kontraktionsgeschwindigkeit. Bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz führte Omecamtiv mercabil zu einer konzentrationsabhängigen Zunahme der systolischen Auswurfzeit, des Schlagvolumens und des Herzindex, verbunden mit einer Abnahme der Herzfrequenz. Die Sorge vor einer Minderung der Koronarperfusion infolge der Verkürzung der Diastolenzeit scheint sich nicht zu bestätigen [14, 19, 34].

Na+/K+-ATPase-Hemmer: Istaroxim

In der Horizon-HF-Studie (120 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion 35%) [2, 19, 34, 42] zeigte der Na+/K+-ATPase-Hemmer Istaroxim mit positiv inotropen und positiv lusitropen Eigenschaften günstige hämodynamische Effekte: eine Abnahme des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) und der diastolischen Steifheit des linken Ventrikels, verbunden mit einer Steigerung des Herzindex und einem Anstieg des systolischen Blutdrucks.

Urocortin

Die Urocortine 1–3 gehören zur Corticotropin-releasing-Faktor-(CRF-)Peptid-Familie. Sie entfalten ihre Wirkung über die CRF-Rezeptoren 1 (nur im Gehirn) und 2 (u.a. Herz und Gefäße). Die für den Einsatz bei Herzinsuffizienz relevanten Urocortine 2 und 3 binden selektiv an den CRFR 2. In tierexperimentellen Herzinsuffizienz-Modellen steigern Urocortin 2 und 3 das Herzzeitvolumen und senken die Nachlast, den linksatrialen Druck und den Blutdruck, verbunden mit neurohumoralen Effekten sowie einer gesteigerten Diurese, Natriurese und Creatinin-Clearance. Beide Urocortine werden derzeit in größeren Herzinsuffizienzstudien untersucht [16, 34].

Nitroxyl-(HNO-)Donatoren

Endogenes Nitroxyl (HNO) [19] ist ein gasförmiger Inodilatator mit sowohl Guanylatcyclase-abhängigen als auch -unabhängigen vasorelaxierenden Eigenschaften ohne Toleranz- oder Tachyphylaxie-Entwicklung. Von noch größerem Interesse als die vasodilatierende sind die positiv inotrope und lusitrope Wirkung des HNO, die wohl auf eine verstärkte Ca2+-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum infolge von Phospholamban- oder SERCA-2a-Interaktionen zurückzuführen sind [19]. Klinische Studien mit adäquaten HNO-Donatoren haben begonnen [19].

Energetisch-metabolische Modulatoren

Kontraktionskraft-steigernde Effekte von Dichloracetat, Insulin-Kalium-Glucose-Infusionen und Pyruvat wurden bei akuter Herzinsuffizienz beschrieben [19, 51]. Ein interessanter Ansatz energetisch-metabolischer Modulatoren zur Energieproduktion ist die verstärkte Nutzung der Glucose-Oxidation bei gleichzeitiger Drosselung der Fettsäure-Oxidation, da die Glucose-Oxidation weniger Sauerstoff pro ATP-Synthese benötigt. Ursprünglich als Antianginosa entwickelt, scheinen diese Modulatoren auch bei Herzinsuffizienz wirksam zu sein. Dieser metabolische Shift lässt sich erzielen durch Hemmung der mitochondrialen Carnitin-Palmitoyl-Transferase I mittels Etomoxir und Perhexilin, aber auch durch andere Mechanismen, die den hämodynamisch günstigen Effekten weiterer energetisch-metabolischer Modulatoren wie Trimetazidin, Ranolazin und Glucagon-like-Peptide 1 zugrunde liegen [34, 51]. Überzeugende Ergebnisse, die eine breite Anwendung zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz rechtfertigen würden, stehen allerdings mit diesen energetisch-metabolischen Modulatoren noch aus.

Senkung einer inadäquat hohen Herzfrequenz als Therapieprinzip?

Kardiovaskuläre Ereignisse und Letalität korrelieren mit der Höhe der Ruhe-Herzfrequenz. Das gilt sowohl bei Herzgesunden [23] als auch bei Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit und eingeschränkter systolischer Auswurffraktion [12] sowie bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz [5, 13]. Die „Behandlung“ dieses Risikofaktors durch Senkung einer inadäquat hohen Herzfrequenz mittels Betablocker [29] und/oder dem selektiven Schrittmacherkanal-(If-)Blocker Ivabradin [4, 12, 44, 52] reduziert Symptome und senkt Morbidität sowie Letalität. So ließ sich in der SHIFT-Studie bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz und einer Herzfrequenz 75/min mit der angestrebten Ivabradin-Dosis von 2-mal 7,5 mg p.o./Tag die Herzfrequenz innerhalb von 28 Tagen von 84,3±9,1/min um 17,5±11,5/min senken. Diese Herzfrequenzsenkung war mit einer Reduktion der kardiovaskulären Letalität um 17% und der Herzinsuffizienz-Letalität um 39% verbunden [4].

Auch für die akute Herzinsuffizienz ist die Herzfrequenz von prognostischer Relevanz: In dem französischen OFICA-Register [26, 27] war die Ein-Jahres-Letalität der 1658 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (36% mit erhaltener linksventrikulärer Funktion) abhängig von der Entlassungs-Herzfrequenz: In der untersten Herzfrequenz-Tertile (<64/min) lag sie bei 29,7% und in der höchsten (>80/min) bei 37,7% (HR 1,41; p=0,01). Ob allerdings eine therapeutische Herzfrequenzsenkung nach überstandener akuter Herzinsuffizienz die Prognose ebenso wie bei chronischer Herzinsuffizienz verbessern kann, ist studienmäßig bisher nicht belegt.

Todesursache unter akuter Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock ist neben Arrhythmien und kardialem Pumpversagen häufig auch das durch das Pumpversagen resultierende Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS). Auch bei Intensivtherapie-pflichtigen Patienten mit MODS (bei >50% kardial bedingt) ist die initiale Herzfrequenz bei der Diagnosestellung „MODS“ ein Prognosemarker: Bei einer initialen Herzfrequenz 90/min ist die 28-Tage-Letalität dreifach höher als bei einer initialen Herzfrequenz <90/min (Abb. 4) [21]. In der monozentrischen, randomisierten MODIFY-Studie [37] wird derzeit geprüft, ob bei 70 MODS-Patienten – einschließlich derer mit koronar bedingtem MODS – mit einer viertägigen Gabe von Ivabradin (siehe oben) eine Senkung der erhöhten Herzfrequenz mit günstigen hämodynamischen Auswirkungen erzielt werden kann.

Abb. 4. Initiale Herzfrequenz bei 89 Intensivpatienten mit Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) – prognostische Relevanz [mod. nach 21]; Erläuterungen siehe Text

Das Konzept der „Perfusionsoptimierung“ – bisher nicht von Erfolg gekrönt

Ähnlich wie bei der chronischen Herzinsuffizienz findet sich auch bei der akuten Herzinsuffizienz eine ausgeprägte, prognoseverschlechternde neurohumorale Dysregulation mit überwiegend vasopressorischen und ungünstigen renalen Wirkungen, die es zu durchbrechen gilt [17]. Daher wurden in randomisierten kontrollierten Studien neben dem Inodilatator Levosimendan (siehe oben) vor allem vasodilatierende natriuretische Peptide (Nesiritid), Endothelin-Rezeptorantagonisten (Tezosentan), Vasopressin-2-Rezeptorblocker (Tolvaptan) und Adenosin-A1-Rezeptorantagonisten (Rolofyllin) bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz getestet. Die Ergebnisse waren allerdings durchgehend enttäuschend (Tab. 2): In keiner der aufgeführten Studien konnte ein relevanter Therapieeffekt erzielt werden, weder im Hinblick auf die Symptombesserung (Dyspnoe) noch bezüglich der Krankenhaus- und Langzeit-Letalität und der Rehospitalisierungen. Dies überrascht umso mehr, als das Vasodilatatorenkonzept mit Nitraten bei Registerauswertungen (ALARM-HF, siehe oben) durchaus Erfolg versprechende Resultate gezeigt hat.

Tab. 2. Randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studien zur akuten Herzinsuffizienz: primärer Endpunkt nicht erreicht

SURVIVE-Studie [32]

Wirksubstanzen

Levosimendan vs. Dobutamin

Wirkprinzip

Levosimendan ist ein Inodilatator: Es wirkt als myokardialer Calciumsensitizer (Ca2+-abhängige Bindung an kardiales Troponin C und Sensibilisierung der Myofilamente für Ca2+) und als Vasodilatator (erleichtert Öffnung von vasalen ATP-abhängigen K+-Kanälen)

Patientenzahl

1327

Einschlusskriterien

Hospitalisierung wegen ADHF, LVEF ≤30% (in den letzten 12 Monaten), inotrope Unterstützung und mindestens 1 der 3 Kriterien: Dyspnoe in Ruhe oder maschinelle Beatmung; Oligurie nicht als Hypovolämiefolge; PCWP ≥18 mmHg oder HI ≤2,2 l/min/m2

Patientencharakterisierung bei Studieneinschluss (M)

Alter 67 Jahre; RRsyst 116 mmHg; LVEF 24%; NYHA IV 86%; BNP 1600 pg/ml; Herzfrequenz 84/min

Dosierung

Levosimendan: Loading-Dose 12 µg/kg in 10 min, dann 0,1 µg/kg/min für 50 min, dann 0,2 µg/kg/min für weitere 23 h; Dobutamin: 5–40 µg/kg/min (≥24 h)

Primärer Endpunkt: 180-Tage-Letalität

⧫ Kein signifikanter Unterschied

Levosimendan 26% vs. Dobutamin 28% (HR 0,91; 95%-KI 0,74–1,13; p=0,40)

ASCEND-HF-Studie [39]

Wirksubstanzen

Nesiritid vs. Plazebo

Wirkprinzip

Nesiritid ist ein rekombinantes B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) mit vasodilatatorischen Eigenschaften

Patientenzahl

7141

Einschlusskriterien

Hospitalisierung wegen ADHF, Dyspnoe in Ruhe oder bei minimaler Belastung, ≥1 Symptom (≥20 Atemzüge/min, Lungenstauung/-ödem mit Rasselgeräuschen in mindestens einem Drittel der Lungen) und ≥1 Herzinsuffizienzzeichen (röntgenologische Lungenstauung/-ödem, BNP ≥400 pg/ml oder NT-pro BNP ≥1000 pg/ml, PCWP>20 mmHg, LVEF ≤40% in den letzten 12 Monaten)

Patientencharakterisierung bei Studieneinschluss (M)

Alter 67 Jahre; RRsyst 124 mmHg; 80%: LVEF <40%; BNP (Median) 990 pg/ml; NT-pro BNP (Median) 4500 pg/ml; Nitrate vor Randomisierung (oral/topisch): 24%; Herzfrequenz 82/min; Vorhofflimmern 37%

Dosierung

Nesiritid: optional Bolus 2 µg/kg, dann 0,01 µg/kg/min für 24 h bis 7 Tage

Koprimäre Endpunkte

a) Dyspnoe-Besserung nach 6 und 24 h (Patienteneinschätzung: 7-Punkte-Likert-Skala)

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • 6 h: Nesiritid 44,5% vs. Plazebo 42,1% (p=0,03; gefordert: p ≤0,0025)
  • 24 h: Nesiritid 68,2% vs. Plazebo 66,1% (p=0,007; gefordert: p ≤0,0025)
  • Prospektiv festgelegter Signifikanz-Unterschied nicht erreicht (p ≤0,005 für beide Messungen oder p ≤0,0025 für entweder die 6-h- oder die 24-h-Messung)

b) Tod oder Rehospitalisierung wegen Herzinsuffizienz ≤30 Tage

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Nesiritid: 9,4% vs. Plazebo: 10,1% (HR 0,93; 95%-KI 0,8–1,08; p=0,31)

VERITAS-1/2-Studien [30]

Wirksubstanzen

Tezosentan vs. Plazebo

Wirkprinzip

Tezosentan ist ein Endothelin A-Typ/B-Typ-Rezeptorantagonist mit vasodilatatorischen Eigenschaften, der den systemischen Gefäßwiderstand und den Pulmonalkapillardruck senkt und das Herzzeitvolumen dosisabhängig steigert

Patientenzahl

1448

Einschlusskriterien

Hospitalisierung wegen ADHF; Dyspnoe in Ruhe und ≥24 Atemzüge/min und mindestens 2 Herzinsuffizienzzeichen (↑BNP/↑NT-pro BNP; klinisch Lungenödem; röntgenologisch Lungenstauung/-ödem; LVEF <40%; HI ≤2,5 l/min/m2; PCWP ≥20 mmHg)

Patientencharakterisierung bei Studieneinschluss (M)

Alter 70 Jahre; RRsyst 131 mmHg; LVEF ≈ 30%; i.v. Nitrate 16%; Herzfrequenz 82/min

Dosierung

Tezosentan: 5 mg/h für 30 min, dann Infusion mit 1 mg/h für 24 bis maximal 72 h

Koprimäre Endpunkte

a) Dyspnoe-Besserung nach 3, 6 und 24 h (Patient: VAS-Skala)

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Veritas 1: Tezosentan: –562 mm × h vs. Plazebo: –550 mm × h; p=0,80
  • Veritas 2: Tezosentan: –367 mm × h vs. Plazebo: –342 mm × h; p=0,60

b) Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz in ≤7 Tagen

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Tezosentan: 26% vs. Plazebo: 26% (OR 0,99; 95%-KI 0,82–1,21; p=0,95)

EVEREST-Studie [24]

Wirksubstanzen

Tolvaptan vs. Plazebo

Wirkprinzip

Tolvaptan ist ein Blocker des renal lokalisierten Vasopressin-2-Rezeptors; es bewirkt eine Besserung der Diurese, der Elektrolytstörung und der Hämodynamik

Patientenzahl

4133

Einschlusskriterien

Hospitalisierung wegen ADHF; LVEF ≤40%; Volumenretention; NYHA III/IV

Patientencharakterisierung bei Studieneinschluss (M)

Alter 66 Jahre; RRsyst 121 mmHg; LVEF 28%; Vorhofflimmern 43%; Nitrate: keine Angaben

Dosierung

Tolvaptan: 30 mg p.o./Tag für mindestens 60 Tage

Koprimäre Endpunkte über 2 Jahre (Median 9,9 Monate)

a) Letalität

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Tolvaptan: 25,9% vs. Plazebo: 26,3% (HR 0,98; 95%-KI 0,87–1,11; p=0,68)

b) Kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz in ≤7 Tage

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Tolvaptan: 42,0% vs. Plazebo: 40,2% (HR 1,04; 95%-KI 0,95–1,14; p=0,55).

PROTECT-Studie [28]

Wirksubstanzen

Rolofyllin vs. Plazebo

Wirkprinzip

Rolofyllin ist ein Adenosin-A1-Rezeptorantagonist mit Angriffspunkt an den renalen Adenosin-A1-Rezeptoren; die Blockade der renalen A1-Rezeptoren kann bei Herzinsuffizienz die eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate und die Na+-Exkretion steigern sowie die Diurese verbessern

Patientenzahl

2033

Einschlusskriterien

Hospitalisierung wegen ADHF; Dyspnoe in Ruhe oder bei minimaler Aktivität; eingeschränkte Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20–80 ml/min); BNP ≥500 pg/ml oder NT-pro BNP ≥2000 pg/ml; fortgeführte Behandlung mit Schleifendiuretika

Patientencharakterisierung bei Studieneinschluss (M)

Alter 70 Jahre; RRsyst 124 mmHg; LVEF 32%; BNP (Median) 1200 pg/ml; NT-pro BNP (Median) 3000 pg/ml; Nitrate (oral, topisch): 24%; Herzfrequenz 80/min; Vorhofflimmern 55%; Creatinin-Clearance 50 ml/min

Dosierung

Rolofyllin: 30 mg als 4-h-Infusion täglich bis zu drei Tagen

Primärer Endpunkt

a) 7-Tage-Therapie-Erfolg, fehlender Therapie-Erfolg, Therapie-Versagen

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Rolofyllin vs. Plazebo: OR 0,92; 95%-KI 0,78–1,09; p=0,35

Sekundäre Endpunkte

a) Tod oder Rehospitalisierung kardiovaskulär oder renal in ≤60 Tagen

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Rolofyllin 30,7% vs. Plazebo 31,9% (HR 0,98; 95%-KI 0,83–1,17; p=0,86)

b) Anhaltende (Tag 7) Verschlechterung der Nierenfunktion

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Rolofyllin: 15,0% vs. Plazebo 13,7% (HR 1,11; 95%-KI 0,85–1,46; p=0,44)

c) 180-Tage-Letalität

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Rolofyllin: 17,9% vs. Plazebo 17,4% (HR 1,03; 95%-KI 0,82–1,28; p=0,82)

ADHF: akute dekompensierte Herzinsuffizienz; BNP: B-Typ-natriuretisches Peptid; HI: Herzindex; HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzintervall; LVEF: linksventrikuläre Auswurffraktion; M: Mittelwerte; NYHA: New York Heart Association Herzinsuffizienz-Klassifizierung; OR: Odds-Ratio; PCWP: pulmonalkapillärer Verschlussdruck; RRsyst: systolischer Blutdruck; VAS: visuelle Analog-Skala

Die Entwicklung eines weiteren attraktiven Therapeutikums – Cinaciguat, ein Aktivator der löslichen Guanylatcyclase der Gefäße – musste abgebrochen werden: In einer Plazebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie [8] führten Cinaciguat-Infusionen über 16 bis 40 Stunden bei 139 Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz zu einer Senkung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP), des rechtsatrialen Drucks, zu einer Reduktion sowohl des systemischen als auch des pulmonalen Gefäßwiderstands und zu einer Zunahme des Herzindex. Wegen häufiger Hypotensionen in der Cinaciguat-Gruppe wurde die Studie jedoch vorzeitig beendet.

„Hoffnungsträger“ Relaxin?

Noch nicht voll überzeugende, aber ermutigende Ergebnisse lieferte die jüngste Therapiestudie zur akuten Herzinsuffizienz – die RELAX-AHF-Studie [45] – mit dem Schwangerschaftshormon Relaxin.

Relaxin ist ein 6 kDa Polypeptid aus 53 Aminosäuren und besitzt zahlreiche endokrine und parakrine Eigenschaften. Es wird vorwiegend im Corpus luteum, in der Plazenta und der Prostata synthetisiert. Die zirkulierenden Konzentrationen von Relaxin steigen im ersten Schwangerschaftstrimester und korrelieren mit einem 20%igen Anstieg des Herzzeitvolumens der Schwangeren, verbunden mit einer 30%igen Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands und einer 30%igen Zunahme der arteriellen Compliance sowie einer 45%igen Steigerung des renalen Blutflusses. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass diese hämodynamischen und renalen Effekte auch bei Herzgesunden und bei herzinsuffizienten Patienten beiderlei Geschlechts nachweisbar sind (Tab. 3) [7, 47].

Tab. 3. Human-Pharmakologie von Relaxin [Zusammenstellung nach 47]

Verbesserung der Organdurchblutung

  • Senkt Gefäßwiderstand umso mehr, je höher dieser initial ist
  • Steigert Herzzeitvolumen
  • Verbessert Dehnbarkeit der Arterien
  • Reduziert Endothelin- und Angiotensin-II-vermittelte Vasokonstriktion (Gegenspieler)

Steigerung der renalen Durchblutung

  • GFR↑ (33%), RPF↑ (49%) (via Stickstoffmonoxid, Endothelin-B-Rezeptor)

GFR: Glomeruläre Filtrationsrate; RPF: renaler Plasmafluss

Relaxin entfaltet seine biologischen Wirkungen durch Bindung an den Relaxin-Rezeptor (Abb. 5), der auf den Gefäßen der systemischen Zirkulation einschließlich der renalen Gefäße sowie auf den Nierentubuli lokalisiert ist. Die Bindung von Relaxin an seinen Rezeptor in den Gefäßen resultiert in einer Aktivierung des Endothelin-(ET-)B-Rezeptors auf Endothelzellen mit konsekutiver lokaler Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) und Verschiebung der Balance des Gefäßtonus zur Vasodilatation. In den Nierentubuli führt die ET-B-Rezeptor-Aktivierung zur Hemmung der Na+/K+-ATPase mit verstärkter Na+- und Wasserexkretion. Auf diese Weise kann Relaxin bei Herzinsuffizienz die vasokonstriktorische Dysbalance auf Endothelin- und Endothelin-Rezeptor-Ebene in Richtung Vasodilatation abschwächen. Diese Dysbalance beruht auf erhöhten Endothelin-Konzentrationen, der Hochregulation des vasokonstriktorischen ET-A-Rezeptors auf Gefäßmuskelzellen und der Downregulation des vasodilatatorischen ET-B-Rezeptors auf Endothelzellen und hat eine Vasokonstriktion zur Folge [7, 47]. Wie Abbildung 5 zeigt, besitzt Relaxin darüber hinaus noch zahlreiche weitere endokrine und parakrine Effekte, die letztendlich das biologische Profil ergeben.

Abb. 5. Wirkungsmechanismen von Relaxin [mod. nach 47]; Relaxin (RLX) bindet an Rezeptoren (RXFP1, RXFP2) in Gefäßen (Arterien, Venen, Nieren-, Mesenterial-, Hautgefäße). An der Signaltransduktion sind cAMP, MAP-K und PI3-K beteiligt; als Mediatoren fungieren Stickstoffmonoxid (NO), endotheliale Endothelin-(ET-)B-Rezeptoren, Matrixmetalloproteasen (MMP), atriales natriuretisches Peptid (ANP), Vascular endothelial growth factor (VEGF). Die Stimulation mehrerer Signalwege verhindert unerwünschte kompensatorische Mechanismen. TGF-b: Transforming growth factor; TNF-a: Tumornekrosefaktor-alpha; Erläuterungen siehe Text

Nachdem experimentelle und klinische Studien (einschließlich der Pre-RELAX-AHF-Phase-IIb-Studie zur Dosisfindung [46]) günstige Wirkungen von Relaxin bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz gezeigt hatten, wurde mit Serelaxin, dem rekombinanten humanen Relaxin 2, die randomisierte RELAX-AHF-Studie mit insgesamt 1161 Patienten initiiert (Tab. 4).

Tab. 4. Serelaxin, das rekombinante humane Relaxin 2, zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz (RELAX-AHF): eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie

RELAX-AHF-Studie [45]

Wirksubstanzen

Serelaxin vs. Plazebo

Wirkprinzip

Serelaxin ist rekombinantes humanes Relaxin 2; die pharmakologische Wirkung ist im Text beschrieben

Patientenzahl

1161

Einschlusskriterien

Patienten (>18 Jahre) hospitalisiert (≤16 h) wegen akuter Herzinsuffizienz (Dyspnoe in Ruhe/minimaler Belastung; Lungenstauung im Röntgenbild; BNP ≥350 pg/ml/NT-pro BNP ≥1400 pg/ml); systolischer Blutdruck >125 mmHg; Creatinin-Clearance ↓ (30–75 ml/min/1,73 m2 nach MDRD); intravenöses Furosemid/-äquivalent ≥40 mg

Patientencharakterisierung bei Studieneinschluss (M)

Alter 72 Jahre; RRsyst 142 mmHg; LVEF 39%, 55% mit LVEF <40%; NT-pro BNP 5100 pg/ml; glomeruläre Filtrationsrate 53 ml/min/1,73 m2; i.v. Nitrate bei Randomisierung: 7%; Herzfrequenz 79/min; Vorhofflimmern 41%

Dosierung

Serelaxin: 30 µg/kg pro Tag für 48 h

Koprimäre Endpunkte (Abb. 6)

⧫ Primärer Endpunkt erfüllt

a) Anteil der Patienten mit Dyspnoe-Rückgang nach 5 Tagen, gemessen anhand der Patienteneinschätzung mittels visueller Analog-Skala (VAS)

⧫ Serelaxin-Gruppe signifikant besser

  • Serelaxin: 2756 mm × h vs. Plazebo: 2308 mm × h;
    ∆ 448 mm × h (95%-KI 120–775; p=0,007; gefordert: p<0,025#)

b) Anteil der Patienten mit mäßiger bis beträchtlicher Besserung der Dyspnoe sowohl nach 6 als auch nach 12 und 24 h, gemessen anhand der Patienteneinschätzung mittels Likert-7-Punkte-Skala

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Serelaxin: 27% vs. Plazebo: 26% (p=0,70; gefordert: p<0,025#)

Sekundäre Endpunkte

a) überlebte Tage nach Entlassung aus Krankenhaus bis Tag 60

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Serelaxin: 48,3 Tage vs. Plazebo: 47,7 Tage (p=0,37)

b) Kardiovaskulärer Tod oder kardiovaskulär oder renal bedingte Rehospitalisierung bis Tag 60

⧫ Kein signifikanter Unterschied

  • Serelaxin: 13,2% vs. Plazebo: 13,0% (HR 1,02; 95%-KI 0,74–1,41; p=0,89)

Prospektiver Sicherheits-Endpunkt

180-Tage-Letalität

⧫ Serelaxin-Gruppe signifikant besser

⧫ Sicherheitsendpunkt erfüllt

  • Serelaxin: 7,3% vs. Plazebo: 11,3% (HR 0,63; 95%-KI 0,43–0,93; p=0,02)

BNP: B-Typ-natriuretisches Peptid; HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzintervall; LVEF: linksventrikuläre Auswurffraktion; M: Mittelwerte; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; RRsyst: systolischer Blutdruck; VAS: visuelle Analog-Skala #Das Protokoll forderte entweder für beide Endpunkte p<0,05 oder für einen Enpunkt p<0,025.

Die RELAX-AHF-Studie hatte für eine Studie zur akuten, dekompensierten Herzinsuffizienz zwei Einschluss-Besonderheiten: zum einen die kurze Einschlusszeit von<16 Stunden (im Mittel 7,9 Stunden) anstelle der sonst üblichen Einschlusszeit von 24 Stunden sowie – aus Sicherheitsgründen – den systolischen Blutdruck von mehr als 125 mmHg (im Mittel 142 mmHg). Erlaubt waren i.v. Nitrate von 0,1 mg/kg/min im Falle eines systolischen Blutdrucks >150 mmHg beim Screening (7% der Patienten). Die Infusion von Serelaxin erfolgte für 48 Stunden in einer Dosierung von 30 µg/kg/Tag.

Der primäre Endpunkt war die vom Patienten empfundene Besserung der Dyspnoe, objektiviert mit zwei unterschiedlichen Methoden: an den ersten fünf Tagen mit der visuellen Analog-Skala und nach 6, 12, und 24 Stunden mit der Likert-Skala (Tab. 4, Abb. 6). Die Dyspnoe-Reduktion nach fünf Tagen, gemessen mit den kumulierten Ergebnissen der VAS-Skala, war in der Serelaxin-Gruppe hochsignifikant ausgeprägter. Der primäre Endpunkt kann somit als erfüllt angesehen werden (Tab. 4). Die mit Serelaxin erzielte Dyspnoe-Erleichterung kann als moderat und klinisch relevant eingestuft werden.

Abb. 6. Die RELAX-AHF(RELAXin in acute heart failure)-Studie – koprimäre Endpunkte a) Beurteilung des Dyspnoe-Schweregrads mithilfe einer visuellen Analog-Skala (VAS); b) Beurteilung der Veränderung des Dyspnoe-Schweregrads mithilfe einer Likert-Skala [mod. nach 45]; Erläuterungen siehe Tabelle 4 und Text

Nicht erreicht wurden dagegen die sekundären Endpunkte, überlebte Tage nach Entlassung bis Tag 60 und die Kombination von Tod oder Rehospitalisierung aus kardiovaskulären oder renalen Gründen bis Tag 60, hier fanden sich in der Serelaxin- und in der Plazebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede (Tab. 4).

Überraschend war allerdings das Ergebnis des prospektiv definierten Sicherheitsendpunkts, der 180-Tage-Letalität (Abb. 7); hier fand sich eine signifikante 37%ige Reduktion in der Serelaxin-Gruppe [35, 45], scheinbar im Widerspruch zu dem negativen Ergebnis des sekundären Endpunkts (Tab. 4). Aber bei weiterführender Analyse des zusammengesetzten sekundären Endpunkts aus 60-Tage-Letalität und Rehospitalisierung zeigt sich, dass die 60-Tage-Letalität in der Serelaxin-Gruppe bereits im Trend niedriger war als in der Plazebo-Gruppe (19 vs. 27 Verstorbene) und damit gut vereinbar mit dem 180-Tage-Ergebnis, dass dieser Befund aber durch die im Trend gegenläufige höhere Rehospitalisierungsrate nach 60 Tagen in der Serelaxin-Gruppe (60 vs. 50 Patienten) neutralisiert wurde. Gegen die Vermutung, es handle sich bei dem 180-Tage-Ergebnis nur um einen Zufallsbefund, spricht zum Beispiel das 180-Tage-Ergebnis in der PROTECT-Studie mit Rolofyllin: Hier war die 180-Tage-Letalität im Einklang mit den Negativergebnissen des primären Endpunkts im Vergleich zu Plazebo nicht unterschiedlich (Abb. 7).

Abb. 7. Vergleich der 180-Tage-Letalität in der a) RELAX-AHF-Studie (Serelaxin [45]) und in der b) PROTECT-Studie (Rolofyllin [28]); KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard-Ratio; weitere Erläuterungen siehe Text

Auf ein weiteres wichtiges Ergebnis der RELAX-AHF-Studie soll noch hingewiesen werden [35]: Biomarker-Messungen belegen eindrucksvoll in den ersten Tagen die Entwicklung eines prognosebestimmenden Multiorgandysfunktionssyndroms (MODS) von Herz, Nieren und Leber in Folge der schweren Organstauung und -perfusionsstörung („Kongestion“). MODS und Kongestion werden durch Serelaxin günstig beeinflusst (raschere Auflösung der Organkongestionen); dies könnte im Sinne einer Hypothesengenerierung die 180-Tage-Letalitätssenkung durch Serelaxin erklären [35] (vgl. auch Abb. 1).

Das Erreichen des primären Endpunkts (Besserung der Dyspnoe) in der RELAX-AHF-Studie in Verbindung mit der um 37% geringeren 180-Tage-Letalität in der Serelaxin-Gruppe sind erstmals Hypothesen-generierende, ermutigende Ergebnisse auf dem Gebiet der akuten Herzinsuffizienz-Forschung. Es ist zu hoffen, dass die geplante RELAX-AHF-Folgestudie mit dem primären Endpunkt „Senkung der 180-Tage-Letalität“ die letalitätssenkende Wirkung von Serelaxin bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und systolischen Blutdruckwerten >125 mmHg überzeugend belegen wird.

Ausblick

Die Herzinsuffizienz ist eine typische Erkrankung älterer Menschen. Die demographische Entwicklung wird demzufolge die Häufigkeit der Episoden kardialer Dekompensationen noch zunehmen lassen. Die leitliniengerechte Therapie je nach kardialer Dekompensationsform mit Sauerstoff, Diuretika, Nitraten, Inotropika und Vasopressoren muss derzeit Krankenhaussterblichkeiten von rund 10% und Ein-Jahres-Letalitäten bis zu 30% akzeptieren, verbunden mit einer zunehmenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität der Patienten nach jeder Dekompensation. Hier besteht demzufolge dringender Forschungsbedarf. Enttäuschenderweise konnten mehrere attraktive Therapieprinzipien zur Verbesserung der Perfusion in großen kontrollierten Studien keine positiven Ergebnisse erzielen. Mehrere neue inotrope Substanzen – die anders als die aktuell verfügbaren keine Steigerung des Sauerstoffbedarfs hervorrufen – befinden sich in früher klinischer Erprobung. Die Hoffnungen ruhen aber derzeit vor allem auf Serelaxin. In der RELAX-AHF-Studie war die 180-Tage-Sterblichkeit nur ein prospektiver Sicherheitsendpunkt. Lässt sich die 37%ige Senkung der 180-Tage-Sterblichkeit in der RELAXIN-AHF-Folgestudie jedoch in Form eines primären Endpunkts bestätigen, so wäre dies der lang ersehnte „Durchbruch“ bei der Behandlung der akuten Herzinsuffizienz, vergleichbar etwa der Wirkung von ACE-Hemmern oder Betablockern bei der chronischen Herzinsuffizienz.

Interessenkonflikterklärung

KW gibt folgende potenziellen Interessenkonflikte an: Novartis (Vortragshonorare, Finanzierung von Kongressteilnahmen, Honorare für Advisory-Board-Aktivitäten, klinikbezogene Studienhonorare für Teilnahme an der RELAX-AHF-Studie und für Funktion des Nationalen Koordinators der RELAX-AHF-Studie für die deutschen Zentren); Servier (Vortragshonorare, Finanzierung von Kongressteilnahmen, Honorare für Advisory-Board-Aktivitäten; Forschungsmittel für experimentelle und klinische Studien (monozentrische MODIFY-Studie), Honorare für die Leitung der ADDITIONS-Non-Interventionsstudie und für die Funktion des Nationalen Koordinators der SHIFT-Studie für die deutschen Studienzentren; klinikbezogene Studienhonorare für die Teilnahme an der BEAUTIFUL-Studie, der SHIFT-Studie und der SIGNIFY-Studie).

SD erklärt, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

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Dr. med. Sebastian Dietz, Prof. Dr. med. Karl Werdan, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Department für Innere Medizin und Herzzentrum, Universitätsklinikum Halle (Saale) der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle (Saale), E-Mail: karl.werdan@uk-halle.de

Novel drug approaches in acute heart failure

Acute heart failure is the most frequent reason for hospitalisation of patients over 65 years, with a hospital mortality of about 10% and a 1-year-mortality of up to 30%.

Dependent on the subgroup of cardiac decompensation, treatment consists of oxygen, diuretics, nitrates, opiates, and – in case of hypotension and shock – of inotropics and vasopressors. Several new therapeutic concepts – ultrafiltration, natriuretic peptides, endothelin A-type, B-type receptor antagonist, vasopressin V2-receptor blocker, adenosine A1-receptor antagonist, soluble guanylyl cyclase activator – have shown to be of no beneficial effects or having even inacceptable side effects in randomised, controlled trials. Of further drugs being tested, serelaxin, a recombinant human relaxin 2, in the RELAX-AHF trial has shown the most promising results, with a significant improvement in dyspnoea (primary endpoint) and a 37%, significant reduction in 180-day-mortality (a prespecified safety end point), however, with no reduction in mortality and rehospitalisation within 60 days (secondary endpoint). Hopefully, the RELAX-AHF-follow-up study with 180-day-mortality as primary end point will confirm reduction in 180-day-mortality by serelaxin.

Key words: Acute heart failure, serelaxin, relaxin, RELAX-AHF, levosimendan, vasodilators

Arzneimitteltherapie 2013; 31(09)