Neue medikamentöse Therapieansätze bei akuter Herzinsuffizienz

Eine akute Herzinsuffizienz liegt vor, wenn es beim Patienten akut zu bedrohlichen Symptomen wie hochgradiger Luftnot infolge von Lungenstauung, Ödemen und Schwäche kommt, hervorgerufen durch eine akute Verschlechterung einer meist schon seit längerer Zeit bestehenden gestörten Pumpfunktion des Herzens.

Eine akute Herzinsuffizienz erfordert sehr häufig eine Krankenhauseinweisung; 2007 betraf dies in Deutschland 335000 Patienten (445/10⁵), mit vergleichbar vielen Todesfällen (49000, 60/10⁵) wie für den Herzinfarkt, und mit Krankheitskosten im Jahr 2006 von 2,9 Milliarden Euro [36]. Da die Herzinsuffizienz eine typische Erkrankung älterer Menschen ist, nehmen auch die Krankenhauseinweisungen wegen einer erstmaligen akuten Herzinsuffizienz (20–35%) und – häufiger – die Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz (65–80%) mit dem Alter zu: Bei über 65-jährigen Patienten ist sie die häufigste Ursache der Krankenhauseinweisung.

Die akute Herzinsuffizienz präsentiert sich unter verschiedenen Erscheinungsformen [11, 17, 18]: Quantitativ dominieren die dekompensierte Linksherzinsuffizienz (40%) und das Lungenödem (40%), gefolgt vom kardiogenen Schock (10%) als der schwersten Form der akuten Herzinsuffizienz, wohingegen das hypertensive Herzversagen und das Rechtsherzversagen mit je 5% eher seltene Ursachen sind.

Als wesentliche auslösende Faktoren sind das akute Koronarsyndrom (40%), Arrhythmien (25%), Infektionen (15%) und fehlende Medikamenteneinnahme (15%) zu nennen.

Jede kardiale Dekompensation hinterlässt Schäden (Abb. 1): Es kommt zur Abnahme der Herzfunktion, zur weiteren Einschränkung der Lebensqualität und zur Verschlechterung der Prognose: Die Krankenhaussterblichkeit liegt bei 12% [11], die 6-Monate- und Ein-Jahres-Sterblichkeit bei 20% bzw. bei 30 bis 40% und die 90-Tage-Rehospitalisierungsrate bei 15 bis 30% [38]. Demzufolge kann die Therapie der akuten Herzinsuffizienz nicht nur die Symptomlinderung des Patienten und die Rekompensation zur Aufgabe haben, sondern vor allem auch die Verhinderung der durch die Dekompensation eintretenden prognoserelevanten Organschäden (Abb. 1).

Die aktuelle leitliniengerechte [49] Behandlung der akuten Herzinsuffizienz mit Schwerpunkt Lungenödem und Linksherzdekompensation ist in Abbildung 2 wiedergegeben. Neben der kausalen Therapie fokussiert die symptomatische Initialbehandlung auf die Beseitigung von Dyspnoe mittels eines Schleifendiuretikums (Empfehlungsklasse I, Evidenzgrad B, siehe Kasten; etwa das 2,5-Fache der vorbestehenden oralen Dosis) und von Angst und Stress mittels Opiaten (IIa/C; 4–8 mg Morphin + 10 mg Metoclopramid) sowie auf die Behandlung der Hypoxämie (S_aO₂ <90%, paO₂ <60 mmHg bzw. <8,0 kPa) mit Sauerstoffgabe (I/C), nichtinvasiver (IIa/B) bzw. invasiver Beatmung.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach der Höhe des systolischen Blutdrucks:

• Bei Werten über 110 mmHg systolisch wird der Einsatz von Vasodilatatoren – im Wesentlichen Nitraten (IIa/B) und Nitroprussidnatrium (IIb/B) empfohlen [49] (Beginn mit Glyceroltrinitrat 10 µg/min, Dosisverdopplung alle 10 Minuten je nach Symptomatik, Dosen >100 µg/min sind selten erforderlich).
• Liegt der systolische Blutdruck dagegen unter 85 mmHg und besteht klinisch ein Schockzustand (Zentralisation mit kühler, blasser Haut, schwachem Puls, Oligurie, Delir, Myokardischämie), so wird von der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft [49] ein Inotropikum (z.B. Dobutamin) (IIa/B) empfohlen, und erst in zweiter Linie – bei nicht ausreichendem Ansprechen – ein Vasopressor (Dopamin, Noradrenalin) (IIb/B).

Während die Europäische Kardiologische Gesellschaft als Vasopressor sowohl Dopamin als auch Noradrenalin empfiehlt, legt sich die deutsch-österreichische S3-Leitlinie zum infarktbedingten kardiogenen Schock [53] eindeutig bei dieser Schockform auf Noradrenalin fest. Bei Patienten mit kardialer Dekompensation (RR_syst <85 mmHg), die regelmäßig Betablocker einnehmen, wird auf die Möglichkeit einer Levosimendan-Gabe (oder eines Phosphodiesterasehemmstoffs) zur Kompensation der Betablockade hingewiesen (IIb/C).

In einem großen europäischen Register von 4953 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (ALARM-HF; siehe Studienglossar) [33] erhielten 90% der Patienten ein Diuretikum, 40% einen i.v. Vasodilatator (ausschließlich Nitrate: 76% Glyceroltrinitrat, 19% Isosorbid-Dinitrat) sowie 40% Inotropika und Vasopressoren. Durch Bildung von sogenannten Propensity-gematchten Patientenpaaren ließen sich wichtige Informationen aus diesem Register herausarbeiten.

Während im ALARM-HF-Register die Krankenhaussterblichkeit der nur mit Diuretika behandelten Patienten bei 11,0% lag, betrug die der zusätzlich mit Vasodilatatoren (VD) behandelten Patienten nur 7,8%. Der „Vasodilatatoren-Effekt“ auf die Letalität war dabei umso größer, je niedriger der systolische Blutdruck (RR_syst) der Patienten war [33]:

• RR_syst >119 mmHg: Letalität ohne VD ca. 5%, kein günstiger VD-Effekt erkennbar
• RR_syst 100–119 mmHg: Letalität ohne VD etwa 20%; Hazard-Ratio (HR) mit VD: 0,68
• RR_syst <100 mmHg: Letalität ohne VD etwa 35%; HR mit VD 0,53

Die Konsequenz aus diesen Registerdaten ist, dass vor allem diejenigen Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck – unter engmaschigem hämodynamischen Monitoring – von einer Vasodilatatoren-Therapie profitieren könnten, die wir bisher aus Angst vor nicht beherrschbaren Blutdruckabfällen von dieser Therapie ausschließen.

Zweifellos sind Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, bei denen wir Inotropika und Vasopressoren einsetzen, kränker als diejenigen Patienten, bei denen wir auf diesen Einsatz verzichten können. Andererseits müssen wir aber auch davon ausgehen, dass wir durch die unerwünschten Wirkungen von Inotropika und Vasopressoren (z.B. Arrhythmien, Mikrozirkulationsstörungen) die Prognose unserer Patienten weiter verschlechtern [1, 6, 34, 43, 48]. Diese Befürchtung wird auch eindrucksvoll durch die Daten des ALARM-HF-Survey [33] bekräftigt: Die mit Dobutamin oder Dopamin behandelten Patienten haben eine 1,5-fach höhere Letalität und die mit Noradrenalin oder Adrenalin behandelten sogar eine 2,5-fach höhere Sterblichkeit als Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, bei denen keine Catecholamine eingesetzt wurden.

Welche Schlüsse können wir daraus ziehen? Wir wissen, dass mit Catecholaminen behandelte Patienten eine ungünstige Prognose haben. Wir sollten wohl möglichst „nur“ mit Inotropika auskommen und auf Vasopressoren – soweit möglich – verzichten. Beim infarktbedingten kardiogenen Schock wären also Dobutamin als Inotropikum und – falls erforderlich – Noradrenalin als Vasopressor einzusetzen [53]. Und wir sollten uns strikt an die Leitlinienindikationen halten: Inotropika und Vasopressoren sind nur indiziert bei Zeichen der Zentralisation und Hypoperfusion, erkennbar am niedrigen systolischen Blutdruck, an klinischen Zeichen („kalt und feucht“), echokardiographisch am vergrößerten, schlecht pumpenden linken Ventrikel und hämodynamisch anhand eines stark erniedrigten Herzzeitvolumens. Dagegen werden Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion („diastolischer“ Herzinsuffizienz) in der Regel nicht von Inotropika profitieren.

Überraschenderweise folgt die Zusatztherapie mit dem inotropen und gleichzeitig vasodilatierenden Calciumsensitizer Levosimendan im ALARM-HF-Survey [33] nicht dem negativen Trend der Catecholamine (siehe oben): Selbst im adjustierten Propensity-Modell – unter Berücksichtigung zahlreicher Einflussfaktoren – zeigte die zusätzliche Behandlung mit Levosimendan keinen ungünstigen Effekt (HR 0,98). Noch deutlicher wird der Unterschied zwischen Levosimendan und Catecholaminen, wenn man die Krankenhaussterblichkeit der ausschließlich mit Levosimendan ohne Catecholamine behandelten Patienten mit derjenigen der mit Catecholaminen ohne Levosimendan behandelten Patienten vergleicht: Hier liegt das HR bei 0,25 zugunsten von Levosimendan.

Dieser günstige Effekt des Inotropikums Levosimendan im Vergleich zu Catecholaminen überrascht insofern, als in der randomisierten SURVIVE-Studie [32] Levosimendan im Vergleich zu Dobutamin bei 1327 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz die 180-Tage-Letalität nicht signifikant senken konnte (HR 0,91; p=0,40).

Andererseits stehen die günstigen Effekte von Levosimendan im ALARM-HF-Survey im Einklang mit

• der Überlegenheit von Levosimendan im Vergleich zum Phosphodiesterase-3-Hemmer Enoximon bei Patienten mit Catecholamin-refraktärem infarktbedingtem kardiogenem Schock in einer kleinen randomisierten Studie [15, 53]
• der Überlegenheit von Levosimendan gegenüber Dobutamin (5-Tage-Letalität: HR 0,29) bei mit Betablocker vorbehandelten Patienten mit akuter Herzinsuffizienz [31]
• seiner günstigen Wirkung bei Catecholamin-refraktärem Rechtsherzschock im Rahmen einer Beobachtungsstudie [41]
• der Metaanalyse-Einschätzung der Wirksamkeit von Levosimendan bei akuter Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock im kardiologischen und im herzchirurgischen Bereich [25].

Insofern ist nachvollziehbar, dass nicht wenige Intensivmediziner – die Autoren eingeschlossen – das zwar in Österreich, aber nicht in Deutschland zugelassene Levosimendan (Simdax^®) bei Catecholamin-refraktärem kardiogenem Schock in ausgewählten Fällen einsetzen, durchaus im Einklang mit den Leitlinien [49, 53]. Diese Bemühungen sind umso mehr nachvollziehbar, als ein bisheriger Hoffnungsträger – die intraaortale Ballonpulsation (IABP) – in der IABP-SHOCK-II-Studie die Letalität bei der häufigsten kardiogenen Schockform (infarktbedingter kardiogener Schock) nicht senken konnte [50].

Bei der hohen Morbidität und Letalität des Krankheitsbildes Akute Herzinsuffizienz und den unbefriedigenden Ergebnissen der evidenzbasierten Therapie ist es nicht verwunderlich, dass die Bemühungen, bessere Therapiekonzepte zu finden, weitergehen.

„Dropsy“, die Wassersucht, dominiert das klinische Bild der dekompensierten Herzinsuffizienz. Das beschrieb bereits vor mehr als 200 Jahren William Withering in seinem Buch „An Account of the Foxglove and Some of its Medical Uses with Practical Remarks on Dropsy and other Diseases“ (1785), auch wenn er den therapeutischen Angriffspunkt der Blätter des Roten Fingerhuts nicht am Herzen, sondern in der Niere sah. Heutzutage ist Digitalis kein Notfallmedikament mehr zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz, sieht man vom tachykarden Vorhofflimmern einmal ab. Vielmehr stehen heutzutage Schleifendiuretika am Beginn unserer therapeutischen Bemühungen (Abb. 2) [9], vor allem um dem Patienten die Luftnot zu nehmen, wohingegen eine prognoseverbessernde Wirkung der Diuretika bisher noch nicht gezeigt worden ist.

Bis vor kurzem wussten wir aber nicht einmal, ob Schleifendiuretika als Bolus oder als kontinuierliche Infusion gegeben werden sollten, und ob eine hohe Diuretika-Dosis günstigere Wirkungen zeigt als eine niedrige. Seit der Publikation des DOSE-Trial [10] gibt es darauf Antworten: In einem 2×2-faktoriellen Design wurden insgesamt 308 Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz für 72 Stunden randomisiert mit intravenösem Furosemid behandelt, entweder gegeben als 12-stündlicher Bolus oder als kontinuierliche Infusion. Zudem wurde jeweils eine „niedrige Dosis“ (initial entsprechend der bisherigen oralen Furosemid-Äquivalent-Dosis) oder eine „hohe Dosis“ (initial entsprechend der 2,5-fachen bisherigen oralen Furosemid-Äquivalent-Dosis) eingesetzt. Für die primären Endpunkte – generelle Einschätzung der Symptome mittels einer visuellen Analog-Skala und Serumcreatinin, jeweils nach 72 Stunden – fand sich bei den unterschiedlichen Dosierungen und Anwendungsformen kein signifikanter Unterschied, ebenso wenig wie bei dem sekundären Endpunkt „Kombination aus Tod, Rehospitalisierung oder Aufsuchen der Notaufnahme innerhalb von 60 Tagen“. Eine etwas bessere Dyspnoe-Erleichterung und ein etwas stärkerer Flüssigkeitsentzug nach drei Tagen in der Hochdosis-Gruppe wurden mit einem etwas stärkeren Creatinin-Anstieg erkauft. Insgesamt kommen die Autoren erwartungsgemäß zu dem Schluss, dass Applikationsweg (12-Stunden-Bolus vs. kontinuierliche Infusion) und gewählter Dosisbereich von Furosemid vergleichbare Therapieergebnisse bringen [10].

Immer wieder berichten Kasuistiken bei schwerst hydropischen, dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten durch den Einsatz von Ultrafiltrationstechniken über eindrucksvolle Ödemausschwemmungen [40]. Der aktuellen CARRESS-HF-Studie [3] blieb es allerdings vorbehalten, den Stellenwert der Ultrafiltration bei akuter Herzinsuffizienz im Rahmen einer kontrollierten Studie zu überprüfen (Abb. 3). 188 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und kardiorenalem Syndrom wurden randomisiert zur Erzielung einer optimalen Flüssigkeitsbilanzierung entweder einer kontrollierten Diuretika-Therapie (im Median für 92 Stunden) oder einer Ultrafiltration (200 ml/Stunde, im Median 40 Stunden) zugeführt. Primärer bivariater Endpunkt war die Änderung des Körpergewichts sowie des Serumcreatinins nach 96 Stunden (Abb. 3).

Die Änderung des Körpergewichts war in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (Diuretika-Gruppe: ∆ 5,5 kg; Ultrafiltrationsgruppe: ∆ 5,7 kg; p=0,58). Das Serumcreatinin blieb in der Diuretika-Gruppe weitgehend unverändert (∆ –0,04 mg/dl), wohingegen es in der Ultrafiltrationsgruppe um 0,23 mg/dl anstieg (p=0,003). Der klinische Verlauf während des Krankenhausaufenthalts war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich; ebenso die 60-Tage-Letalität (p=0,47) mit 13% (Diuretika-Gruppe) und 17% (Ultrafiltrationsgruppe). Lediglich die 60-Tage-Komplikationsrate (Nierenversagen, Blutungs- und Katheterkomplikationen) war mit 72% in der Ultrafiltrationsgruppe höher als in der Diuretika-Gruppe mit 57% (p=0,03). Den CARRESS-HF-Daten zufolge bietet die kostenintensive Ultrafiltration bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz keine Vorteile im Vergleich zu einer kontrollierten Diuretika-Therapie.

Trotz der wenig ermutigenden therapeutischen Bilanz von catecholaminergen, positiv inotropen Substanzen (siehe oben) geht die Suche nach Inotropika weiter [19, 34]. Allerdings sucht man nicht weiter nach Substanzen, die über den Beta-Adrenozeptor der Herzmuskelzelle die Adenylatcyclase stimulieren oder die Phosphodiesterase 3 hemmen und dadurch den intrazellulären Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat und die zelluläre Konzentration freier Calcium-Ionen erhöhen; in der Folge kommt es zur Steigerung der Kontraktionskraft, aber auch des Energie- und Sauerstoffverbrauchs des Herzens sowie der Arrhythmieneigung. Vielmehr versucht man, Substanzen zu entwickeln, die durch direkte Interaktion mit dem kontraktilen Apparat positiv inotrop wirken oder ohne Steigerung des O₂-Verbrauchs die Kontraktionskraft des Herzens verbessern können. Tabelle 1 zeigt mehrere dieser Kandidaten, die zur Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz in klinischer Erprobung sind.

SERCA 2a, die Calcium-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums, ist für den Rücktransport zytoplasmatischer Calciumionen in das sarkoplasmatische Retikulum (SR) in der frühen Diastole verantwortlich. SERCA 2a ist bei Herzinsuffizienz herunterreguliert, sodass die SR-Ca²⁺-Speicher weniger gefüllt sind. Die Folge ist eine verminderte Ca²⁺-Freisetzung bei der nächsten Systole, mit einer konsekutiven Minderung der Kontraktionskraft.

Zwei Ansätze wurden bisher zur Regenerierung der SERCA-2a-Aktivität genutzt:

• Mittels intrakoronar appliziertem adenoviralem SERCA-2a-Gentransfer konnte in einer randomisierten Studie mit 39 herzinsuffizienten Patienten über 12 Monate eine Verbesserung verschiedener klinischer Parameter inklusive der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse sowie einer Verkürzung des Krankenhausaufenthalts in der Hochdosis-SERCA-2a-Gruppe vs. Plazebo gezeigt werden [22]
• Kleinmolekulare SERCA-2a-Modulatoren können Sauerstoffaufnahme und Kontraktilität steigern, ohne erhöhten Energieverbrauch [19, 34].

Die Sympathikusaktivierung führt zu einer exzessiven Phoshorylierung des Ryanodin-Rezeptors (RyR) 2 und Abdissoziation des stabilisierenden Calstabin 2, mit der Konsequenz einer Ca²⁺-Leakage aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. RyR-2-Stabilisatoren vom 1,4-Benzothiazepin-Typ zur Behandlung der Herzinsuffizienz, möglicherweise auch der diastolischen Herzinsuffizienz, befinden sich derzeit in klinischen Phase-I/II-Studien in Erprobung [19, 20, 34].

Der Myosin-Aktivator Omecamtiv mercabil verlängert die zyklusabhängige Myosin-Aktin-Interaktion und führt damit zu einer Verlängerung der Systolendauer und des Schlagvolumens ohne Änderung der zellulären Ca²⁺-Konzentration und der Kontraktionsgeschwindigkeit. Bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz führte Omecamtiv mercabil zu einer konzentrationsabhängigen Zunahme der systolischen Auswurfzeit, des Schlagvolumens und des Herzindex, verbunden mit einer Abnahme der Herzfrequenz. Die Sorge vor einer Minderung der Koronarperfusion infolge der Verkürzung der Diastolenzeit scheint sich nicht zu bestätigen [14, 19, 34].

In der Horizon-HF-Studie (120 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion ≤35%) [2, 19, 34, 42] zeigte der Na⁺/K⁺-ATPase-Hemmer Istaroxim mit positiv inotropen und positiv lusitropen Eigenschaften günstige hämodynamische Effekte: eine Abnahme des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) und der diastolischen Steifheit des linken Ventrikels, verbunden mit einer Steigerung des Herzindex und einem Anstieg des systolischen Blutdrucks.

Die Urocortine 1–3 gehören zur Corticotropin-releasing-Faktor-(CRF-)Peptid-Familie. Sie entfalten ihre Wirkung über die CRF-Rezeptoren 1 (nur im Gehirn) und 2 (u.a. Herz und Gefäße). Die für den Einsatz bei Herzinsuffizienz relevanten Urocortine 2 und 3 binden selektiv an den CRFR 2. In tierexperimentellen Herzinsuffizienz-Modellen steigern Urocortin 2 und 3 das Herzzeitvolumen und senken die Nachlast, den linksatrialen Druck und den Blutdruck, verbunden mit neurohumoralen Effekten sowie einer gesteigerten Diurese, Natriurese und Creatinin-Clearance. Beide Urocortine werden derzeit in größeren Herzinsuffizienzstudien untersucht [16, 34].

Endogenes Nitroxyl (HNO) [19] ist ein gasförmiger Inodilatator mit sowohl Guanylatcyclase-abhängigen als auch -unabhängigen vasorelaxierenden Eigenschaften ohne Toleranz- oder Tachyphylaxie-Entwicklung. Von noch größerem Interesse als die vasodilatierende sind die positiv inotrope und lusitrope Wirkung des HNO, die wohl auf eine verstärkte Ca²⁺-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum infolge von Phospholamban- oder SERCA-2a-Interaktionen zurückzuführen sind [19]. Klinische Studien mit adäquaten HNO-Donatoren haben begonnen [19].

Kontraktionskraft-steigernde Effekte von Dichloracetat, Insulin-Kalium-Glucose-Infusionen und Pyruvat wurden bei akuter Herzinsuffizienz beschrieben [19, 51]. Ein interessanter Ansatz energetisch-metabolischer Modulatoren zur Energieproduktion ist die verstärkte Nutzung der Glucose-Oxidation bei gleichzeitiger Drosselung der Fettsäure-Oxidation, da die Glucose-Oxidation weniger Sauerstoff pro ATP-Synthese benötigt. Ursprünglich als Antianginosa entwickelt, scheinen diese Modulatoren auch bei Herzinsuffizienz wirksam zu sein. Dieser metabolische Shift lässt sich erzielen durch Hemmung der mitochondrialen Carnitin-Palmitoyl-Transferase I mittels Etomoxir und Perhexilin, aber auch durch andere Mechanismen, die den hämodynamisch günstigen Effekten weiterer energetisch-metabolischer Modulatoren wie Trimetazidin, Ranolazin und Glucagon-like-Peptide 1 zugrunde liegen [34, 51]. Überzeugende Ergebnisse, die eine breite Anwendung zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz rechtfertigen würden, stehen allerdings mit diesen energetisch-metabolischen Modulatoren noch aus.

Kardiovaskuläre Ereignisse und Letalität korrelieren mit der Höhe der Ruhe-Herzfrequenz. Das gilt sowohl bei Herzgesunden [23] als auch bei Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit und eingeschränkter systolischer Auswurffraktion [12] sowie bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz [5, 13]. Die „Behandlung“ dieses Risikofaktors durch Senkung einer inadäquat hohen Herzfrequenz mittels Betablocker [29] und/oder dem selektiven Schrittmacherkanal-(I_f-)Blocker Ivabradin [4, 12, 44, 52] reduziert Symptome und senkt Morbidität sowie Letalität. So ließ sich in der SHIFT-Studie bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz und einer Herzfrequenz ≥75/min mit der angestrebten Ivabradin-Dosis von 2-mal 7,5 mg p.o./Tag die Herzfrequenz innerhalb von 28 Tagen von 84,3±9,1/min um 17,5±11,5/min senken. Diese Herzfrequenzsenkung war mit einer Reduktion der kardiovaskulären Letalität um 17% und der Herzinsuffizienz-Letalität um 39% verbunden [4].

Auch für die akute Herzinsuffizienz ist die Herzfrequenz von prognostischer Relevanz: In dem französischen OFICA-Register [26, 27] war die Ein-Jahres-Letalität der 1658 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz (36% mit erhaltener linksventrikulärer Funktion) abhängig von der Entlassungs-Herzfrequenz: In der untersten Herzfrequenz-Tertile (<64/min) lag sie bei 29,7% und in der höchsten (>80/min) bei 37,7% (HR 1,41; p=0,01). Ob allerdings eine therapeutische Herzfrequenzsenkung nach überstandener akuter Herzinsuffizienz die Prognose ebenso wie bei chronischer Herzinsuffizienz verbessern kann, ist studienmäßig bisher nicht belegt.

Todesursache unter akuter Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock ist neben Arrhythmien und kardialem Pumpversagen häufig auch das durch das Pumpversagen resultierende Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS). Auch bei Intensivtherapie-pflichtigen Patienten mit MODS (bei >50% kardial bedingt) ist die initiale Herzfrequenz bei der Diagnosestellung „MODS“ ein Prognosemarker: Bei einer initialen Herzfrequenz ≥90/min ist die 28-Tage-Letalität dreifach höher als bei einer initialen Herzfrequenz <90/min (Abb. 4) [21]. In der monozentrischen, randomisierten MODIFY-Studie [37] wird derzeit geprüft, ob bei 70 MODS-Patienten – einschließlich derer mit koronar bedingtem MODS – mit einer viertägigen Gabe von Ivabradin (siehe oben) eine Senkung der erhöhten Herzfrequenz mit günstigen hämodynamischen Auswirkungen erzielt werden kann.

Ähnlich wie bei der chronischen Herzinsuffizienz findet sich auch bei der akuten Herzinsuffizienz eine ausgeprägte, prognoseverschlechternde neurohumorale Dysregulation mit überwiegend vasopressorischen und ungünstigen renalen Wirkungen, die es zu durchbrechen gilt [17]. Daher wurden in randomisierten kontrollierten Studien neben dem Inodilatator Levosimendan (siehe oben) vor allem vasodilatierende natriuretische Peptide (Nesiritid), Endothelin-Rezeptorantagonisten (Tezosentan), Vasopressin-2-Rezeptorblocker (Tolvaptan) und Adenosin-A1-Rezeptorantagonisten (Rolofyllin) bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz getestet. Die Ergebnisse waren allerdings durchgehend enttäuschend (Tab. 2): In keiner der aufgeführten Studien konnte ein relevanter Therapieeffekt erzielt werden, weder im Hinblick auf die Symptombesserung (Dyspnoe) noch bezüglich der Krankenhaus- und Langzeit-Letalität und der Rehospitalisierungen. Dies überrascht umso mehr, als das Vasodilatatorenkonzept mit Nitraten bei Registerauswertungen (ALARM-HF, siehe oben) durchaus Erfolg versprechende Resultate gezeigt hat.

Die Entwicklung eines weiteren attraktiven Therapeutikums – Cinaciguat, ein Aktivator der löslichen Guanylatcyclase der Gefäße – musste abgebrochen werden: In einer Plazebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie [8] führten Cinaciguat-Infusionen über 16 bis 40 Stunden bei 139 Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz zu einer Senkung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP), des rechtsatrialen Drucks, zu einer Reduktion sowohl des systemischen als auch des pulmonalen Gefäßwiderstands und zu einer Zunahme des Herzindex. Wegen häufiger Hypotensionen in der Cinaciguat-Gruppe wurde die Studie jedoch vorzeitig beendet.

Noch nicht voll überzeugende, aber ermutigende Ergebnisse lieferte die jüngste Therapiestudie zur akuten Herzinsuffizienz – die RELAX-AHF-Studie [45] – mit dem Schwangerschaftshormon Relaxin.

Relaxin ist ein 6 kDa Polypeptid aus 53 Aminosäuren und besitzt zahlreiche endokrine und parakrine Eigenschaften. Es wird vorwiegend im Corpus luteum, in der Plazenta und der Prostata synthetisiert. Die zirkulierenden Konzentrationen von Relaxin steigen im ersten Schwangerschaftstrimester und korrelieren mit einem 20%igen Anstieg des Herzzeitvolumens der Schwangeren, verbunden mit einer 30%igen Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands und einer 30%igen Zunahme der arteriellen Compliance sowie einer 45%igen Steigerung des renalen Blutflusses. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass diese hämodynamischen und renalen Effekte auch bei Herzgesunden und bei herzinsuffizienten Patienten beiderlei Geschlechts nachweisbar sind (Tab. 3) [7, 47].

Relaxin entfaltet seine biologischen Wirkungen durch Bindung an den Relaxin-Rezeptor (Abb. 5), der auf den Gefäßen der systemischen Zirkulation einschließlich der renalen Gefäße sowie auf den Nierentubuli lokalisiert ist. Die Bindung von Relaxin an seinen Rezeptor in den Gefäßen resultiert in einer Aktivierung des Endothelin-(ET-)B-Rezeptors auf Endothelzellen mit konsekutiver lokaler Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) und Verschiebung der Balance des Gefäßtonus zur Vasodilatation. In den Nierentubuli führt die ET-B-Rezeptor-Aktivierung zur Hemmung der Na⁺/K⁺-ATPase mit verstärkter Na⁺- und Wasserexkretion. Auf diese Weise kann Relaxin bei Herzinsuffizienz die vasokonstriktorische Dysbalance auf Endothelin- und Endothelin-Rezeptor-Ebene in Richtung Vasodilatation abschwächen. Diese Dysbalance beruht auf erhöhten Endothelin-Konzentrationen, der Hochregulation des vasokonstriktorischen ET-A-Rezeptors auf Gefäßmuskelzellen und der Downregulation des vasodilatatorischen ET-B-Rezeptors auf Endothelzellen und hat eine Vasokonstriktion zur Folge [7, 47]. Wie Abbildung 5 zeigt, besitzt Relaxin darüber hinaus noch zahlreiche weitere endokrine und parakrine Effekte, die letztendlich das biologische Profil ergeben.

Nachdem experimentelle und klinische Studien (einschließlich der Pre-RELAX-AHF-Phase-IIb-Studie zur Dosisfindung [46]) günstige Wirkungen von Relaxin bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz gezeigt hatten, wurde mit Serelaxin, dem rekombinanten humanen Relaxin 2, die randomisierte RELAX-AHF-Studie mit insgesamt 1161 Patienten initiiert (Tab. 4).

Die RELAX-AHF-Studie hatte für eine Studie zur akuten, dekompensierten Herzinsuffizienz zwei Einschluss-Besonderheiten: zum einen die kurze Einschlusszeit von<16 Stunden (im Mittel 7,9 Stunden) anstelle der sonst üblichen Einschlusszeit von 24 Stunden sowie – aus Sicherheitsgründen – den systolischen Blutdruck von mehr als 125 mmHg (im Mittel 142 mmHg). Erlaubt waren i.v. Nitrate von ≤0,1 mg/kg/min im Falle eines systolischen Blutdrucks >150 mmHg beim Screening (7% der Patienten). Die Infusion von Serelaxin erfolgte für 48 Stunden in einer Dosierung von 30 µg/kg/Tag.

Der primäre Endpunkt war die vom Patienten empfundene Besserung der Dyspnoe, objektiviert mit zwei unterschiedlichen Methoden: an den ersten fünf Tagen mit der visuellen Analog-Skala und nach 6, 12, und 24 Stunden mit der Likert-Skala (Tab. 4, Abb. 6). Die Dyspnoe-Reduktion nach fünf Tagen, gemessen mit den kumulierten Ergebnissen der VAS-Skala, war in der Serelaxin-Gruppe hochsignifikant ausgeprägter. Der primäre Endpunkt kann somit als erfüllt angesehen werden (Tab. 4). Die mit Serelaxin erzielte Dyspnoe-Erleichterung kann als moderat und klinisch relevant eingestuft werden.

Nicht erreicht wurden dagegen die sekundären Endpunkte, überlebte Tage nach Entlassung bis Tag 60 und die Kombination von Tod oder Rehospitalisierung aus kardiovaskulären oder renalen Gründen bis Tag 60, hier fanden sich in der Serelaxin- und in der Plazebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede (Tab. 4).

Überraschend war allerdings das Ergebnis des prospektiv definierten Sicherheitsendpunkts, der 180-Tage-Letalität (Abb. 7); hier fand sich eine signifikante 37%ige Reduktion in der Serelaxin-Gruppe [35, 45], scheinbar im Widerspruch zu dem negativen Ergebnis des sekundären Endpunkts (Tab. 4). Aber bei weiterführender Analyse des zusammengesetzten sekundären Endpunkts aus 60-Tage-Letalität und Rehospitalisierung zeigt sich, dass die 60-Tage-Letalität in der Serelaxin-Gruppe bereits im Trend niedriger war als in der Plazebo-Gruppe (19 vs. 27 Verstorbene) und damit gut vereinbar mit dem 180-Tage-Ergebnis, dass dieser Befund aber durch die im Trend gegenläufige höhere Rehospitalisierungsrate nach 60 Tagen in der Serelaxin-Gruppe (60 vs. 50 Patienten) neutralisiert wurde. Gegen die Vermutung, es handle sich bei dem 180-Tage-Ergebnis nur um einen Zufallsbefund, spricht zum Beispiel das 180-Tage-Ergebnis in der PROTECT-Studie mit Rolofyllin: Hier war die 180-Tage-Letalität im Einklang mit den Negativergebnissen des primären Endpunkts im Vergleich zu Plazebo nicht unterschiedlich (Abb. 7).

Auf ein weiteres wichtiges Ergebnis der RELAX-AHF-Studie soll noch hingewiesen werden [35]: Biomarker-Messungen belegen eindrucksvoll in den ersten Tagen die Entwicklung eines prognosebestimmenden Multiorgandysfunktionssyndroms (MODS) von Herz, Nieren und Leber in Folge der schweren Organstauung und -perfusionsstörung („Kongestion“). MODS und Kongestion werden durch Serelaxin günstig beeinflusst (raschere Auflösung der Organkongestionen); dies könnte im Sinne einer Hypothesengenerierung die 180-Tage-Letalitätssenkung durch Serelaxin erklären [35] (vgl. auch Abb. 1).

Das Erreichen des primären Endpunkts (Besserung der Dyspnoe) in der RELAX-AHF-Studie in Verbindung mit der um 37% geringeren 180-Tage-Letalität in der Serelaxin-Gruppe sind erstmals Hypothesen-generierende, ermutigende Ergebnisse auf dem Gebiet der akuten Herzinsuffizienz-Forschung. Es ist zu hoffen, dass die geplante RELAX-AHF-Folgestudie mit dem primären Endpunkt „Senkung der 180-Tage-Letalität“ die letalitätssenkende Wirkung von Serelaxin bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und systolischen Blutdruckwerten >125 mmHg überzeugend belegen wird.

Die Herzinsuffizienz ist eine typische Erkrankung älterer Menschen. Die demographische Entwicklung wird demzufolge die Häufigkeit der Episoden kardialer Dekompensationen noch zunehmen lassen. Die leitliniengerechte Therapie je nach kardialer Dekompensationsform mit Sauerstoff, Diuretika, Nitraten, Inotropika und Vasopressoren muss derzeit Krankenhaussterblichkeiten von rund 10% und Ein-Jahres-Letalitäten bis zu 30% akzeptieren, verbunden mit einer zunehmenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität der Patienten nach jeder Dekompensation. Hier besteht demzufolge dringender Forschungsbedarf. Enttäuschenderweise konnten mehrere attraktive Therapieprinzipien zur Verbesserung der Perfusion in großen kontrollierten Studien keine positiven Ergebnisse erzielen. Mehrere neue inotrope Substanzen – die anders als die aktuell verfügbaren keine Steigerung des Sauerstoffbedarfs hervorrufen – befinden sich in früher klinischer Erprobung. Die Hoffnungen ruhen aber derzeit vor allem auf Serelaxin. In der RELAX-AHF-Studie war die 180-Tage-Sterblichkeit nur ein prospektiver Sicherheitsendpunkt. Lässt sich die 37%ige Senkung der 180-Tage-Sterblichkeit in der RELAXIN-AHF-Folgestudie jedoch in Form eines primären Endpunkts bestätigen, so wäre dies der lang ersehnte „Durchbruch“ bei der Behandlung der akuten Herzinsuffizienz, vergleichbar etwa der Wirkung von ACE-Hemmern oder Betablockern bei der chronischen Herzinsuffizienz.

KW gibt folgende potenziellen Interessenkonflikte an: Novartis (Vortragshonorare, Finanzierung von Kongressteilnahmen, Honorare für Advisory-Board-Aktivitäten, klinikbezogene Studienhonorare für Teilnahme an der RELAX-AHF-Studie und für Funktion des Nationalen Koordinators der RELAX-AHF-Studie für die deutschen Zentren); Servier (Vortragshonorare, Finanzierung von Kongressteilnahmen, Honorare für Advisory-Board-Aktivitäten; Forschungsmittel für experimentelle und klinische Studien (monozentrische MODIFY-Studie), Honorare für die Leitung der ADDITIONS-Non-Interventionsstudie und für die Funktion des Nationalen Koordinators der SHIFT-Studie für die deutschen Studienzentren; klinikbezogene Studienhonorare für die Teilnahme an der BEAUTIFUL-Studie, der SHIFT-Studie und der SIGNIFY-Studie).

SD erklärt, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

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Dr. med. Sebastian Dietz, Prof. Dr. med. Karl Werdan, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Department für Innere Medizin und Herzzentrum, Universitätsklinikum Halle (Saale) der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle (Saale), E-Mail: karl.werdan@uk-halle.de