Nivolumab beim fortgeschrittenen Melanom

PD1 (Programmed death) ist ein Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er wird auch als „Key immunocheckpoint“ bezeichnet, weil ihm eine Schlüsselstellung bei Immunreaktionen zukommt. Der PD1-Rezeptor wird durch die PD1-Liganden PD-L1 und PD-L2 aktiviert, die von Tumor- und von Stromazellen gebildet werden. Binden die Liganden an den Rezeptor, wird im Sinne einer Immunsuppression die antitumorale Immunantwort verringert. Bei Blockade des PD1-Rezeptors wird die T-Zell-Aktivität im Bereich des Tumors verstärkt und damit die Immunreaktion gegen die Tumorzellen aktiviert. Derzeit befinden sich verschiedene PD1-Antikörper in der klinischen Entwicklung, wie Nivolumab oder Lambrolizumab (MSD Sharp und Dohme).

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG4) gegen PD1, der von der Firma Bristol-Myers Squibb klinisch entwickelt wird. Im Jahr 2012 hatten auf dem ASCO-Kongress vorgestellte und im New England Journal of Medicine publizierte erste Daten einer Phase-I-Studie gezeigt, dass der PD1-Antikörper bei einer Reihe von Tumoren viel versprechende Wirkungen hat.

Nun wurden aktualisierte Daten der Melanom-Patienten vorgestellt. In der Studie erhielten 107 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom über bis zu zwölf Zyklen fünf verschiedene Nivolumab-Dosierungen. 25% der Patienten waren zuvor mit mindestens drei verschiedenen Regimen und 63% mit mindestens zwei Regimen behandelt worden. Unter Nivolumab lag die objektive Ansprechrate bei 31%. Bei 45% dieser Patienten wurde das objektive Ansprechen bereits innerhalb der ersten acht Behandlungswochen beobachtet. Die Dauer des Ansprechens war mit 24 Monaten (104 Wochen) bemerkenswert lang (Abb. 1). Darüber hinaus gab es Hinweise, dass zur Aufrechterhaltung des Ansprechens Nivolumab möglicherweise nicht ständig angewendet werden muss, denn von 17 Patienten, die die Studie aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression abbrachen, schritt bei zwölf Patienten über mindestens zwölf Wochen die Erkrankung nicht fort. Bei acht der zwölf Patienten kam es nicht zum Rezidiv. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16,8 Monate mit allen Dosierungen und 20,3 Monate mit der Dosis von 3 mg/kg, die nun in Phase-III-Studien eingesetzt wird. Nach einem Jahr lebten noch 62%, nach zwei und drei Jahren noch 43 bzw. 40% der Patienten. Ein progressionsfreies Überleben zeigten nach einem Jahr 36% und nach zwei Jahren 27% der Patienten.

Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 traten bei 21% der Patienten auf. Am häufigsten waren Lymphopenie und erhöhte Lipase-Werte, ferner Diarrhö, endokrine Erkrankungen und Hepatitis. Insgesamt scheint die Substanz aber gut verträglich zu sein.

Derzeit wird Nivolumab in drei Phase-III-Studien bei vorbehandelten oder therapienaiven Melanom-Patienten untersucht.

Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1-antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443–54.

Sznol M, et al. Survival and long-term follow-up of safety and response in patients (pts) with advanced melanoma (MEL) in a phase I trial of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538). ASCO Annual Meeting, 31. Mai bis 4. Juni 2013, Chicago. J Clin Oncol 2013;31 (suppl); Abstract CRA9006.