Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Axitinib in der Zweitlinientherapie


Dr. Annette Junker, Wermelskirchen

Mit Axitinib wurde im September 2012 von der Europäischen Kommission ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Axitinib ist bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin indiziert. Axitinib führte im direkten Vergleich zu Sorafenib in der Zweitlinientherapie zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben. Die Daten wurden bei einem von Pfizer Oncology veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen der letztjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.V. (DGHO) vorgestellt.

Pro Jahr werden in Deutschland bei Männern etwa 8960 und bei Frauen 5540 Nierenzellkarzinome neu diagnostiziert. Das metastasierte Nierenzellkarzinom (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) gehört zu den schwer therapierbaren Tumorerkrankungen. Chirurgische Behandlung und konventionelle Chemotherapie haben häufig nur einen geringen oder gar keinen Effekt. Eine Immuntherapie mit Zytokinen galt eine Zeit lang als Standard, obwohl sie auch nur zu einer geringfügigen Verbesserung des Überlebens geführt hatte. Erst die Einführung einiger zielgerichteter Arzneistoffe wie des Multikinase-Inhibitors Sunitinib (Sutent®) führte zu einem Paradigmenwechsel, in dessen Verlauf die Prognose von mRCC-Patienten deutlich verbessert wurde.

Zielgerichtet gegen Gefäßneubildung und Tumorproliferation

Beim mRCC sind gehäuft VEGF(Vascular endothelial growth factor)- und PDGF(Platelet derived growth factor)-Rezeptoren in der Zellmembran verankert. Über eine Aktivierung dieser Rezeptoren werden über entsprechende Tyrosinkinasen Blutgefäße zum Tumor neu gebildet bzw. stabilisiert. Damit unterstützen PDGF und VEGF das Wachstum des Nierenkarzinoms, das ab einer Größe von zwei bis drei Millimetern auf die Neubildung von Blutgefäßen angewiesen ist. Bereits der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib konnte im Vergleich zu Interferon-alfa (IFN-α) bei Patienten mit mRCC in einer großen Phase-III-Studie deutlich bessere objektive Ansprechraten zeigen (47% vs. 12%; p <0,001). Außerdem wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Sunitinib mehr als verdoppelt (11,0 vs. 5,0 Monate, p<0,001). Auch das Gesamtüberleben war signifikant länger (26,4 vs. 21,8 Monate) [4].

Ebenfalls über eine Inhibition der Tyrosinkinasen der VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3 hemmt Axitinib (Inlyta®) effektiv die Blutzufuhr zum Nierenzellkarzinom und somit dessen Wachstum. Im Vergleich zu Sunitinib und den anderen zur Verfügung stehenden Tyrosinkinase-Hemmern der zweiten Generation wie Pazopanib (Votrient®) und Sorafenib (Nexavar®) ist Axitinib aber deutlich potenter, seine Hemmkonzentrationen für die VEGF-Rezeptoren liegen im picomolaren Bereich. Das war die Rationale für die AXIS-Studie, die erste Head-to-Head-Studie in der Zweitlinientherapie des mRCC.

Längeres progressionsfreies Überleben mit Axitinib

In der internationalen, randomisierten Phase-III-Studie AXIS (Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma) wurden 723 Patienten mit klarzelligem mRCC randomisiert und entweder 2-mal täglich mit 5 mg Axitinib oder 2-mal täglich mit 400 mg Sorafenib behandelt. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit war es erlaubt, die Anfangsdosierung von Axitinib auf täglich bis zu 2-mal 10 mg zu steigern, bzw. auf 2-mal 2 mg zu reduzieren. Die Patienten hatten in der Mehrzahl eine Erstlinientherapie mit Sunitinib (54%) oder einem Zytokin (35%) erhalten. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte waren z.B. Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate und Ansprechdauer.

Studienergebnisse

Im Hinblick auf den primären Endpunkt zeigte sich unter Axitinib im Vergleich zu Sorafenib ein signifikant längeres PFS um mehr als zwei Monate (6,7 vs. 4,7 Monate; HR =0,67; 95%-Konfidenzintervall 0,54–0,81; p<0,0001). Auch beim Vergleich der Subgruppen mit Sunitinib bzw. Zytokin in der Erstlinientherapie schnitt in der Zweitlinienentherapie jeweils Axitinib besser ab als Sorafenib. In Bezug auf die objektive Ansprechrate zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für den Axitinib-Arm (19,4% vs. 9,4%; p=0,0001). Die Dauer des Ansprechens lag für Axitinib bei 11 und für Sorafenib bei 10,6 Monaten. Weitere Kategorien für das Tumor-Ansprechen sind in Tabelle 1 gezeigt [5].

Tab. 1. Objektives Tumor-Ansprechen nach RECIST (Response evaluation criteria in solid tumours)

Art des Ansprechens

Axitinib (n=361)
[n (%)]

Sorafenib (n=362)
[n (%)]

Komplettes Ansprechen

0

0

Teilweises Ansprechen

70 (19%)

34 (9%)

Krankheit stabil (≥20 Wochen)

96 (27%)

77 (21%)

Krankheit stabil (<20 Wochen)

84 (23%)

120 (33%)

Progressive Erkrankung

78 (22%)

76 (21%)

Nicht bestimmbar#

22 (6%)

42 (12%)

#Patienten ohne Post-Baseline-Scans, bei nachfolgenden Untersuchungen nicht bestimmbare Zielläsionen oder randomisierte Patienten ohne Behandlung [mod. nach 5]

Die hohe objektive Ansprechrate ist insofern bemerkenswert, als sich gezeigt hat, dass es bei Patienten mit mRCC eine positive Korrelation zwischen dem Ansprechen bzw. der Tumorschrumpfung und dem Gesamtüberleben gibt [2, 3].

Das Ansprechen, gemessen an der Tumorschrumpfung, war in den uni- und multivariaten Analysen ein unabhängiger prognostischer Marker für das Behandlungsergebnis.

Unerwünschte Wirkungen

Die Toxizität von Axitinib war in der Studie meist von milder oder moderater Ausprägung und ließ sich meist durch ein adäquates supportives Management beherrschen. Unter Axitinib kam es häufiger zu Bluthochdruck und Stimmstörungen, unter Sorafenib dagegen häufiger zum Hand-Fuß-Syndrom und zu Rash.

Fazit

Die vorliegenden Daten belegen, dass Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom auch nach einer Tumorprogression unter Sunitinib oder einem Zytokin noch erfolgreich mit dem VEGF-Rezeptor-Inhibitor Axitinib weiter behandelt werden können. Diese Therapieoption wurde auch bereits in die Leitlinien (2012) der European Society for Medical Oncology (ESMO) übernommen [1].

Quelle

Priv.-Doz. Dr. med. Viktor Grünwald, Hannover, Prof. Dr. med. Jochen Casper, Oldenburg, Satellitensymposium „Wirksam weiter therapieren: Axitinib neu in der Zweitlinie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC)“ veranstaltet von Pfizer Oncology im Rahmen der Jahrestagung der DGHO 2012, Stuttgart, 21. Oktober 2012.

Literatur

1. Escudier, et al. Ann Oncol 2012;23:vii65–71.

2. Grünwald V, et al. Early tumor shrinkage as a response to VEGF inhibitors is a valuable predictor of progression free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2012, Poster # ID 4631.

3. Molina AM, et al. Sunitinib objective response in metastatic renal cell carcinoma: Analysis of 1,059 patients treated on clinical trials. ASCO 2012, Poster # ID 4542.

4. Motzer RJ, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584–90.

5. Rini BI, et al. Comparative effectiveness of axatinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase III trial. Lancet 2011;378:1931–9.

Ergebnis der Nutzenbewertung

Laut Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 21. März 2013 gibt es einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen für Axitinib gegenüber Sorafenib für den Einsatz nach einer vorangegangenen Therapie mit einem Zytokin.

Für den Einsatz nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib sah der G-BA einen Zusatznutzen von Axitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Everolimus als nicht belegt an. (Red.)

Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)