HIV-Therapie

Dolutegravir bei antiretroviral-naiven Erwachsenen auch langfristig wirksam


Dr. Ingo Stock, Bonn

In einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie (SPRING-2) erwies sich die einmal tägliche Gabe einer Dolutegravir enthaltenden antiretroviralen Kombinationstherapie der zweimal täglichen Anwendung einer entsprechenden Raltegravir enthaltenden Therapie bei HIV-1-positiven antiretroviral-naiven Erwachsenen nach einer Behandlungszeit von 96 Wochen als nicht unterlegen. In beiden Studienarmen wurde eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit dokumentiert. Im Dolutegravir-Arm war auch nach der 96. Behandlungswoche keine Resistenz gegen Dolutegravir oder die therapeutisch eingesetzten Reverse-Transkriptase-Inhibitoren nachzuweisen. Dolutegravir wurde inzwischen von der FDA für die Kombinationstherapie bei HIV-1-Infektionen für Patienten ab 12 Jahre zugelassen.

Integrase-Inhibitoren sind eine neue Gruppe antiretroviraler Antiinfektiva mit hoher antiviraler Aktivität, guter Verträglichkeit und Sicherheit. Nach Zulassung von Raltegravir (Isentress®) für die Behandlung antiretroviral vortherapierter und antiretroviral-naiver HIV-1-Patienten wurde im vergangenem Jahr auch Elvitegravir von der US Food and Drug Adiministation (FDA) als fixe Viererkombination (Stribild®) mit dem „Booster“ Cobicistat und den nukleos(t)idischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NRTI) Tenofovir und Emtricitabin für die HIV-1-Therapie bei antiretroviral-naiven Patienten zugelassen. Die europäische Arzneimittelkommission (EMA) erteilte inzwischen ebenfalls eine entsprechende Zulassung.

Trotz guter Wirksamkeit und Verträglichkeit hat die Anwendung von Raltegravir und Elvitegravir einige Nachteile: Raltegravir muss zweimal täglich eingesetzt werden und zeigt im Vergleich mit Ritonavir-geboosterten Protease-Inhibitoren eine niedrige genetische Barriere zur Resistenzbildung. Das bedeutet, dass nur wenige Mutationen im HIV-Genom ausreichen, um einen Verlust der klinischen Aktivität dieses Wirkstoffs herbeizuführen. Ähnliches gilt auch für Elvitegravir, das zudem, da es nur eine Halbwertszeit von etwa drei Stunden aufweist, zusammen mit einem Booster eingesetzt werden muss, wodurch vermehrt Interaktionen mit anderen Arzneistoffen auftreten können. Elvitegravir wurde zudem bislang nur als fixe Kombination zugelassen und muss mit der Nahrung eingenommen werden.

Ein weiterer, seit kurzem unter anderem in den USA verfügbarer Integrase-Inhibitor ist Dolutegravir (Tivicay®). Dolutegravir wurde von der FDA im August dieses Jahres für die Kombinationstherapie von HIV-1-Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Die EMA-Zulassung wird für das kommende Jahr erwartet. Dolutegravir besitzt eine etwa 14-stündige Eliminationshalbwertszeit, was eine einmal tägliche Anwendung ohne Boosterung ermöglicht. Dolutegravir kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden und zeigte in den bisherigen Untersuchungen in vitro und in vivo eine hohe genetische Barriere zur Resistenzbildung.

Studienziel und -design

SPRING-2 ist eine fortlaufende, multinationale, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir im Rahmen eines optimierten antiretroviralen Therapiekonzepts (Optimized antiretroviral background regimen, OBR-Therapie) im Vergleich mit einer entsprechenden Raltegravir enthaltenden OBR-Therapie bei antiretroviral-naiven Patienten mit einer HIV-1-Infektion untersucht wird. Für die OBR-Therapie werden zwei der am häufigsten verwendeten NRT-Inhibitor-Kombinationen – Koformulierung Tenofovir plus Emtricitabin (Truvada®) bzw. Abacavir plus Lamivudin (Epzicom-Kivexa®) – verwendet. Eingeschlossen sind Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren und mit einer HIV-1-RNA-Konzentration von mindestens 1000 Kopien pro Milliliter. Die Patienten erhielten randomisiert:

  • einmal täglich 50 mg Dolutegravir plus OBR-Therapie (Tenofovir und Emtricitabin oder Abacavir und Lamivudin)
  • zweimal täglich 400 mg Raltegravir plus OBR-Therapie

Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen eine vollständige Suppression der Plasmavirämie (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien pro Milliliter) nach 96 Wochen Behandlung nachzuweisen war (10%iges Nichtunterlegenheitsintervall). Sekundäre Endpunkte waren die CD4-Zellzahl (Veränderung seit Therapiebeginn), die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie (Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Arzneimittelwirkungen) sowie die Ausbildung genotypischer bzw. phänotypischer Resistenzen.

Studienergebnisse

Nach 96-wöchiger Therapie wiesen 332 (81%) von 411 Patienten im Dolutegravir-Arm und 314 (76%) von 411 Patienten im Raltegravir-Arm eine vollständige Virussuppression auf, wodurch eine gute Wirksamkeit der Behandlungsregime in beiden Studienarmen und die Nichtunterlegenheit der Dolutegravir enthaltenden Therapie nachgewiesen wurde. Ein virologisches Nichtansprechen trat im Dolutegravir-Arm seltener auf als im Raltegravir-Arm (22 Patienten [5%] vs. 43 Patienten [10%]). In beiden Studienarmen wurde seit Therapiebeginn ein ähnlich starker Anstieg der CD4-Zellzahl registriert (Dolutegravir: 276 Zellen/µl; Raltegravir: 264 Zellen/µl). Die Therapie wurde auch nach 96-wöchiger Behandlungszeit gut vertragen. Als häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Dolutegravir- und Raltegravir-Arm wurden Übelkeit (15% vs. 14%), Nasopharyngitis (13% vs. 14%), Diarrhö (14% vs. 13%) und Kopfschmerzen (14% vs. 13%) dokumentiert. Zwischen der 48. und 96. Behandlungswoche traten keine schweren therapieassoziierten Nebenwirkungen auf. Bei virologischem Nichtansprechen der Therapie ließen sich in beiden Studienarmen zwischen der 48. und 96. Behandlungswoche keine Resistenzen gegen Integrase- oder NRT-Inhibitoren nachweisen. In den ersten 48 Behandlungswochen waren im Raltegravir-Arm bei einem Patienten eine Raltegravir-Resistenz und bei vier Patienten Resistenzen gegen NRT-Inhibitoren aufgetreten. Bei Anwendung einer Dolutegravir enthaltenden Therapie traten im gesamten Behandlungszeitraum keine Resistenzen gegen Dolutegravir oder die verwendeten NRT-Inhibitoren auf.

Fazit

In der SPRING-2-Studie erwies sich eine Dolutegravir enthaltende OBR-Therapie mit zwei der am häufigsten verwendeten NRT-Inhibitor-Kombinationen auch nach 96 Behandlungswochen als wirksames, sicheres und gut verträgliches Regime bei HIV-1-Patienten, die bislang noch nicht mit antiretroviralen Antiinfektiva therapiert wurden. Die Nichtunterlegenheit der Therapie im Vergleich mit der Raltegravir enthaltenden OBR-Therapie, die inzwischen in vielen aktuellen Empfehlungen als ein Regime der Wahl oder als wichtige Alternative für die Initialtherapie der HIV-1-Infektion angesehen wird, ist für die zukünftige antiretrovirale Therapie von großer Bedeutung. Dass Dolutegravir (im Gegensatz zu Raltegravir) einmal täglich und (im Gegensatz zu Elvitegravir) ungeboostert eingesetzt werden kann, macht seine Anwendung besonders attraktiv. Die im Gegensatz zu Raltegravir und Elvitegravir hohe genetische Barriere zur Resistenzbildung, die auch in der SPRING-II-Studie bestätigt wurde, ist ein weiterer großer Vorteil.

Quellen

1. Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381:735–43.

2. Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013. doi:pii: S1473–3099(13)70257–3. 10.1016/S1473–3099(13)70257–3. [Epub ahead of print]

Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)