IRIS nach Absetzen von TNF-α-Inhibitoren unter der systemischen Therapie einer Tuberkulose oder Pilzinfektion

IRIS wurde zuerst bei Patienten mit erworbener Immundefizienz (AIDS) beschrieben. Es handelt sich um eine paradoxe klinische Verschlechterung nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung einer opportunistischen Infektion [5, 6]. Bei HIV-positiven Patienten trat das Syndrom typischerweise auf, kurz nachdem eine (hoch aktive) antiretrovirale Therapie (HAART) wegen AIDS begonnen wurde, die ein rasches Wiedereinsetzen der zellulären Immunität zur Folge hatte [6–8].

Die Literaturberichte weisen auf die Möglichkeit hin, dass bei Abbruch der Therapie mit TNF-α-Inhibitoren, insbesondere bei den monoklonalen Antikörpern Infliximab und Adalimumab, der gleiche Mechanismus in Gang gesetzt wird, indem das Immunsystem in der Phase der Erholung nach Suppression mit einer übermäßigen Entzündungsantwort reagiert und klinisch das Bild eines IRIS hervorruft.

Bei einem IRIS ist es vordringlich, die zugrunde liegende Infektion zu behandeln. In den Fallberichten wurde verschiedentlich eine erfolgreiche Steroidtherapie bei Fortführung der Chemotherapie erwähnt [5]. Bei Luftnot infolge Kompression der Trachea durch Lymphknotenkonglomerate erfolgte außerdem eine chirurgische Intervention. Der Einsatz der Steroide sollte allerdings erst dann erwogen werden, wenn eine Therapierefraktärität, Complianceprobleme oder eine andere Infektion als Ursache für die klinische Verschlechterung ausgeschlossen werden können. Paradoxe Reaktionen unter der Tbc-Behandlung können mitunter lebensbedrohliche Ausmaße annehmen, zum Beispiel bei disseminierter Tbc und ZNS-Beteiligung [9, 10].

Unter der Vorstellung, dass TNF-α-Inhibitoren die zelluläre Immunantwort auf Mykobakterien bremsen, wurde bei Steroidresistenz sogar der Einsatz von Infliximab beschrieben [11].

Eine klare, allgemein akzeptierte Falldefinition für IRIS fehlt. In den Publikationen werden folgende Schlüsselsymptome herausgestellt, die die paradoxen Reaktionen während des IRIS und die Charakteristika des ungünstigen Verlaufs der behandlungspflichtigen interkurrenten Infektionskrankheit einschließen:

• Unerwartete klinische Verschlechterung trotz einer zunächst erfolgreichen Chemotherapie (bei Ausschluss von Resistenz- oder Complianceproblemen) [3, 11–20]
• Neu auftretende Luftnot bei bekannter Lungenaffektion [13, 15, 18, 21, 22]
• Intrapulmonale (miliare) progressive Aussaat der Infektion [3, 20, 23–26]
• ZNS-Beteiligung und/oder erstmalige zerebrale Infektionsherde [10, 27]
• Fieber [11, 14, 18, 20]
• Lymphknotenschwellungen mit teils tumorartigem Ausmaß, zentrale Nekrotisierung oder Verkäsung möglich [11, 13, 15, 16, 20, 21, 25, 28, 29]
• Quantitativer Anstieg von Keimindikatoren (zum Beispiel Anstieg des Histoplasma-Antigens) [13]
• Zytokinausschüttung durch aktivierte T-Zellen (Aktivierung infolge des mykobakteriellen Antigens) [11, 19]
• Klinische Verbesserung nach Gabe von Steroiden [10, 11, 13–15, 17, 18, 20, 25–28, 30, 31]

Dem Paul-Ehrlich-Institut wurden insgesamt 22 Fälle mit Verdacht auf IRIS nach TNF-α-Inhibitoren gemeldet, davon sechs zu Adalimumab [3, 10, 21, 27] und 14 zu Infliximab [4, 13, 18, 22, 32–34] sowie jeweils eine Spontanmeldung zu den beiden monoklonalen Antikörpern. Weitere Verdachtsfälle wurden in der Nebenwirkungsdatenbank EudraVigilance der EMA identifiziert, darunter waren ein Literaturverweis zu Adalimumab [21], vier Referenzen zu Infliximab [2, 25, 26, 30] und eine übergreifende Arbeit zu verschiedenen TNF-α-Inhibitoren (einschließlich Adalimumab, Infliximab und ein Fall zu Etanercept) [19]. Nicht bei allen Meldungen mit Bezug auf eine Literaturstelle konnte die Referenz verifiziert werden.

Grundlage der tabellarischen Übersicht (Tab. 1) sind Fallberichte mit Verdacht auf IRIS bei insgesamt 28 Patienten (11 Männer, 17 Frauen) nach Adalimumab (n=10) oder Infliximab (n=18) im Alter von 17 bis 73 Jahren (Median 46 Jahre). Ein isolierter Verdachtsfall auf IRIS nach Absetzen von Etanercept wurde nicht in die Auswertung einbezogen. Die Dauer der Behandlung mit einem monoklonalen TNF-α-Inhibitor betrug zwischen drei Monaten und vier Jahren (Adalimumab) beziehungsweise einem Monat und fünf Jahren (Infliximab). Die Indikation für den TNF-α-Inhibitor waren Morbus Crohn (11), rheumatoide Arthritis (9), Psoriasis/psoriatrische Arthritis (4), Spondylitis ankylosans (2), Sarkoidose (1) oder ein Synovitis-Akne-Pustulosis-Hyperostose-Osteomyelitis-Syndrom „SAPHO“ (1).

Bei 20 der 28 Fallmeldungen bestand die behandlungspflichtige Infektion in einer klinischen Erscheinungsform der Tuberkulose und bei acht Fällen in einer (invasiven) Pilzinfektion. Die kürzeste Zeitspanne zwischen Absetzen des monoklonalen Antikörpers und ersten Verdachtssymptomen eines IRIS war eine Woche, das längste Intervall lag bei vier Monaten.

Das auf IRIS beruhende Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko lässt sich aufgrund der ausgeprägten Confounder-Situation nicht generell bestimmen. In einer Kohorte von 19 Patienten mit TNF-α-Inhibitor-Verordnung wegen unter anderem (jugendlicher) rheumatoider Arthritis, Sarkoidose oder Psoriasis entwickelten acht Patienten nach Therapieabbruch und unter Behandlung der erworbenen Histoplasmose ein IRIS (42%) [13].

In einer Auswertung eines Kollektivs von 284 mit Infliximab behandelten Patienten, von denen sechs Patienten eine behandlungspflichtige aktive Tbc entwickelt hatten, zeigten vier (67%) eine paradoxe Reaktion unter antituberkulöser Therapie [20].

Die in der Literatur beschriebenen Fälle einer paradoxen Reaktion nach Absetzen von TNF-α-Inhibitoren hatten insgesamt einen günstigen Ausgang (Tab. 1).

An ein Immunrekonstitutionssyndrom sollte gedacht werden, wenn es nach Absetzen von monoklonalen TNF-α-Inhibitoren trotz effektiver Therapie einer Infektion zu einer paradoxen klinischen/radiologischen Verschlechterung kommt. Da es keine eindeutige Diagnostik eines IRIS gibt, ist es wichtig, Resistenzen beziehungsweise eine Überempfindlichkeitsreaktion auf die Chemotherapie sowie eine andere Infektion auszuschließen. Eine Standardtherapie des IRIS gibt es nicht, da entsprechende Studien fehlen. Neben der chirurgischen Intervention bei Luftnot durch Tracheakompression infolge massiver Lymphknotenschwellungen wurden Therapieversuche mit Corticosteroiden gemacht, allerdings sind die geeignete Dosis und die Dauer der Glucocorticoid-Therapie unklar.

IRIS wurde nicht nur nach Absetzen von TNF-α-Inhibitoren beschrieben, sondern auch nach Absetzen anderer immunsuppressiver monoklonaler Antikörper. So wurde IRIS im Zusammenhang mit dem Absetzen von Natalizumab bei multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) durch Reaktivierung des JC-Virus beobachtet [35, 36]. Auch zu anderen monoklonalen Antikörpern (z.B. Rituximab, Bevacizumab) gibt es Literaturhinweise, die einen Zusammenhang zum IRIS herstellen [37, 38].

Die Spontanmeldungen zu den über das zentralisierte Verfahren in der EU zugelassenen Arzneimitteln werden regelmäßig auch auf EU-Ebene auf mögliche Signale untersucht. Nach Artikel 21 der Durchführungsverordnung [39] ist der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) aktuell in die Bewertung des IRIS-Signals aus der Pharmakovigilanz-Datenbank EudraVigilance zu den Tumornekrosefaktor(TNF)-alpha-Inhibitoren Adalimumab und Infliximab einbezogen [40, 41].

Weitere Analysen der Spontanberichterstattung und der Berichte aus Studien sind notwendig, um eine endgültige Bewertung des potenziellen Signals zu ermöglichen. Anwender von TNF-α-Inhibitoren sollten mögliche Reaktionen wie IRIS klinisch in Betracht ziehen und durch Meldung von Verdachtsfällen eine medizinische Basis für eine bessere Risikoanalyse ermöglichen.

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Nachdruck aus Bulletin für Arzneimittelsicherheit 2013;(2):12–6 mit freundlicher Genehmigung

L. Heymans, Dr. Brigitte Keller-Stanislawski, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51–59, 63225 Langen