IRIS nach Absetzen von TNF-α-Inhibitoren unter der systemischen Therapie einer Tuberkulose oder Pilzinfektion


L. Heymans und B. Keller-Stanislawski, Langen

Zu TNF-α-(Tumornekrosefaktor-alpha-)-Inhibitoren gibt es eine Reihe von Fallberichten, bei denen es unter der kausalen Therapie einer Tuberkulose oder von invasiven Pilzinfektionen nach Absetzen des TNF-α-Inhibitors zu einer unerwarteten klinischen Verschlechterung kam. In diesen Fällen wurde von den Autoren eine Reaktion vermutet, die dem Immunrekonstitutionssyndrom (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) ähnelt. Grundsätzlich gehören schwere Infektionen zu den bekannten Risiken der TNF-α-Inhibitoren. Die Fachinformation geht insbesondere auf Tuberkulose (Tbc) und invasive Pilzinfektionen ein [1, 2]. Es ist auch mit einer Reaktivierung einer latenten Tbc, dem Befall durch atypische Mykobakterien oder opportunistische Erreger zu rechnen [3, 4].

Hintergrund

IRIS wurde zuerst bei Patienten mit erworbener Immundefizienz (AIDS) beschrieben. Es handelt sich um eine paradoxe klinische Verschlechterung nach einer zunächst erfolgreichen Behandlung einer opportunistischen Infektion [5, 6]. Bei HIV-positiven Patienten trat das Syndrom typischerweise auf, kurz nachdem eine (hoch aktive) antiretrovirale Therapie (HAART) wegen AIDS begonnen wurde, die ein rasches Wiedereinsetzen der zellulären Immunität zur Folge hatte [6–8].

Die Literaturberichte weisen auf die Möglichkeit hin, dass bei Abbruch der Therapie mit TNF-α-Inhibitoren, insbesondere bei den monoklonalen Antikörpern Infliximab und Adalimumab, der gleiche Mechanismus in Gang gesetzt wird, indem das Immunsystem in der Phase der Erholung nach Suppression mit einer übermäßigen Entzündungsantwort reagiert und klinisch das Bild eines IRIS hervorruft.

Bei einem IRIS ist es vordringlich, die zugrunde liegende Infektion zu behandeln. In den Fallberichten wurde verschiedentlich eine erfolgreiche Steroidtherapie bei Fortführung der Chemotherapie erwähnt [5]. Bei Luftnot infolge Kompression der Trachea durch Lymphknotenkonglomerate erfolgte außerdem eine chirurgische Intervention. Der Einsatz der Steroide sollte allerdings erst dann erwogen werden, wenn eine Therapierefraktärität, Complianceprobleme oder eine andere Infektion als Ursache für die klinische Verschlechterung ausgeschlossen werden können. Paradoxe Reaktionen unter der Tbc-Behandlung können mitunter lebensbedrohliche Ausmaße annehmen, zum Beispiel bei disseminierter Tbc und ZNS-Beteiligung [9, 10].

Unter der Vorstellung, dass TNF-α-Inhibitoren die zelluläre Immunantwort auf Mykobakterien bremsen, wurde bei Steroidresistenz sogar der Einsatz von Infliximab beschrieben [11].

Falldefinition

Eine klare, allgemein akzeptierte Falldefinition für IRIS fehlt. In den Publikationen werden folgende Schlüsselsymptome herausgestellt, die die paradoxen Reaktionen während des IRIS und die Charakteristika des ungünstigen Verlaufs der behandlungspflichtigen interkurrenten Infektionskrankheit einschließen:

  • Unerwartete klinische Verschlechterung trotz einer zunächst erfolgreichen Chemotherapie (bei Ausschluss von Resistenz- oder Complianceproblemen) [3, 11–20]
  • Neu auftretende Luftnot bei bekannter Lungenaffektion [13, 15, 18, 21, 22]
  • Intrapulmonale (miliare) progressive Aussaat der Infektion [3, 20, 23–26]
  • ZNS-Beteiligung und/oder erstmalige zerebrale Infektionsherde [10, 27]
  • Fieber [11, 14, 18, 20]
  • Lymphknotenschwellungen mit teils tumorartigem Ausmaß, zentrale Nekrotisierung oder Verkäsung möglich [11, 13, 15, 16, 20, 21, 25, 28, 29]
  • Quantitativer Anstieg von Keimindikatoren (zum Beispiel Anstieg des Histoplasma-Antigens) [13]
  • Zytokinausschüttung durch aktivierte T-Zellen (Aktivierung infolge des mykobakteriellen Antigens) [11, 19]
  • Klinische Verbesserung nach Gabe von Steroiden [10, 11, 13–15, 17, 18, 20, 25–28, 30, 31]

Verdachtsfälle

Dem Paul-Ehrlich-Institut wurden insgesamt 22 Fälle mit Verdacht auf IRIS nach TNF-α-Inhibitoren gemeldet, davon sechs zu Adalimumab [3, 10, 21, 27] und 14 zu Infliximab [4, 13, 18, 22, 32–34] sowie jeweils eine Spontanmeldung zu den beiden monoklonalen Antikörpern. Weitere Verdachtsfälle wurden in der Nebenwirkungsdatenbank EudraVigilance der EMA identifiziert, darunter waren ein Literaturverweis zu Adalimumab [21], vier Referenzen zu Infliximab [2, 25, 26, 30] und eine übergreifende Arbeit zu verschiedenen TNF-α-Inhibitoren (einschließlich Adalimumab, Infliximab und ein Fall zu Etanercept) [19]. Nicht bei allen Meldungen mit Bezug auf eine Literaturstelle konnte die Referenz verifiziert werden.

Grundlage der tabellarischen Übersicht (Tab. 1) sind Fallberichte mit Verdacht auf IRIS bei insgesamt 28 Patienten (11 Männer, 17 Frauen) nach Adalimumab (n=10) oder Infliximab (n=18) im Alter von 17 bis 73 Jahren (Median 46 Jahre). Ein isolierter Verdachtsfall auf IRIS nach Absetzen von Etanercept wurde nicht in die Auswertung einbezogen. Die Dauer der Behandlung mit einem monoklonalen TNF-α-Inhibitor betrug zwischen drei Monaten und vier Jahren (Adalimumab) beziehungsweise einem Monat und fünf Jahren (Infliximab). Die Indikation für den TNF-α-Inhibitor waren Morbus Crohn (11), rheumatoide Arthritis (9), Psoriasis/psoriatrische Arthritis (4), Spondylitis ankylosans (2), Sarkoidose (1) oder ein Synovitis-Akne-Pustulosis-Hyperostose-Osteomyelitis-Syndrom „SAPHO“ (1).

Tab. 1. Publizierte Verdachtsfälle zum Auftreten eines IRIS nach Absetzen von Adalimumab oder Infliximab

Literatur

Alter

[Jahre]

Geschlecht

Indikation

TNF-α-Inhibitor

Dauer der TNF-α-Inhibitor-Behandlung

Infektion

Zeit bis zum Auftreten von IRIS nach Absetzen der Therapie

IRIS-Symptome

Behandlung des IRIS

Ausgang

14

38

w

M. Crohn

Adalimumab

10 Monate

Tbc

2 Monate

Fieber, Chylothorax links, Lymphknotenvergrößerung

Glucocorticoid

Gebessert

16

32

m

Psoriasis

Adalimumab

5 Monate

Disseminierte Tbc

8 Wochen

Fieber, vergrößerte, konfluierende mediastinale Lymphknoten mit Nekrose

Keine

Unbekannt

21

68

w

M. Crohn

Adalimumab

3 Monate

Disseminierte Tbc

1 Monat

Kavernenbildung Lunge, inguinale nekrotisierende Lymphknoten

Keine

Wiederhergestellt

3

56

w

Rheumatoide Arthritis

Adalimumab

Nicht mitgeteilt

Cryptococcus Pneumonie

1 Woche

Progressive Verschlechterung des radiologischen Befunds, einseitiger Pleuraerguss

Keine

Gebessert

42

38

m

Psoriasis

Adalimumab

4 Jahre

Tbc

Pneumonie

3 Wochen

Fieber, konfluierende Infiltrate im Röntgen-Thorax

Nicht spezifiziert

Gebessert

27

17

w

SAPHO

Adalimumab

3 Jahre

Disseminierte Tbc, septischer Schock

? (mehrere Wochen)

Kopfschmerzen, neue zerebrale Herde, Liquor erneute Pleozytose

Glucocorticoid

Nicht wiederhergestellt

9, 10

63

w

Rheumatoide Arthritis

Adalimumab

4 Monate

Disseminierte Tbc

2 Wochen

Zerebraler Infarkt

Glucocorticoid

Bleibender Schaden

13

46

m

Rheumatoide Arthritis

Adalimumab

4 Monate

Histoplasmose

Unbekannt

Verschlechterung der Leberfunktion

Keine

Wiederhergestellt

13

28

w

M. Crohn

Adalimumab

3 Monate

Histoplasmose

Unbekannt

Bauchschmerzen, neue Milzläsionen, hiläre Lymphadenopathie und pulmonale Knoten im CT

Keine

Wiederhergestellt

26

29

w

Rheumatoide Arthritis

Adalimumab

8 Monate

Tbc

13 Tage

ARDS, Ausdehnung der Tbc-Läsionen auf kontralaterale Lunge

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

15

56

w

Spondylitis ankylosans

Infliximab

2 Monate

Miliar-Tbc

4 Monate

Supraclavikuläre Lymphadenopathie

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

29

38

w

M. Crohn

Infliximab

2 Monate

Miliar-Tbc

3 Monate

Supraclavikuläre Lymphadenopathie

Operative Exzision

Unbekannt

13

66

w

Sarkoidose

Infliximab

3 Monate

Histoplasmose

10 Wochen

ARDS (Acute respiratory distress syndrome)

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

13

50

m

Rheumatoide Arthritis

Infliximab

10 Wochen

Histoplasmose

Unbekannt

ARDS

Keine

Wiederhergestellt

13

60

w

M. Crohn

Infliximab

7 Monate

Histoplasmose

10 Wochen

ARDS

Keine

Wiederhergestellt

13

22

w

M. Crohn

Infliximab

3 Monate

Histoplasmose

Unbekannt

ARDS

Keine

Wiederhergestellt

13

46

w

M. Crohn

Infliximab

3 Jahre

Histoplasmose

Unbekannt

Vergrößerung des Lungenherdes, hiläre Lymphadenopathie

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

23

24

m

M. Crohn

Infliximab

12 Monate

Lungen-Tbc

4 Monate

Miliar-Tbc, mediastinale Lymphadenopathie

Operative Exzision

Wiederhergestellt

28

49

m

Psoriatrische Arthritis

Infliximab

12 Monate

Tbc

2 Monate

Nekrose der mediastinalen Lymphknoten, Pleura- und Perikarderguss

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

18

70

m

Rheumatoide Arthritis

Infliximab

5 Monate

Disseminierte Tbc

4 Tage

Rezidivierender Pleuraerguss

Glucocorticoid, operative Exzision

Unbekannt

22

36

w

M. Crohn

Infliximab

5 Jahre

MOTT (mycobacteria other than tuberculosis)

3 Wochen

Husten, Fieber, neue Lungeninfiltrate, Verschlechterung der Grunderkrankung

Antiinflammatorische und immunsuppressive Behandlung, nicht spezifiziert

Wiederhergestellt

17

35

m

Psoriatrische Arthritis

Infliximab

Unbekannt

Tbc

5 Wochen

Rezidiv der initialen Symptome nach initialer Verbesserung

Glucocorticoid, operative Exzision

Gebessert

20

49

w

Rheumatoide Arthritis

Infliximab

2 Monate

Disseminierte Tbc

5 Wochen

Zunehmende Lymphknotenschwellung

Operative Exzision

Wiederhergestellt

20

48

w

Rheumatoide Arthritis

Infliximab

24 Monate

Disseminierte Tbc

2 Monate

Zunehmende Lymphknotenschwellung

Operative Exzision

Wiederhergestellt

20

56

m

Spondylitis ankylosans

Infliximab

2 Monate

Tbc

8 Wochen

Bildung einer Lungenkaverne

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

20

21

m

M. Crohn

Infliximab

1 Monat

Extrapulmonale Tbc

4 Wochen

Zunehmende Schwellung der inguinalen Lymphknoten

NSAID

Wiederhergestellt

24

73

w

Rheumatoide Arthritis

Infliximab

12 Monate

Tbc

3 Monate

Verschlechterung der Lungeninfiltrate

Keine

Wiederhergestellt

25

28

m

M. Crohn

Infliximab

2 Jahre

Tbc

2–3 Monate

Lymphknotenabszess, Verschlechterung der CT-Befunde

Glucocorticoid, operative Exzision

Wiederhergestellt

Bei 20 der 28 Fallmeldungen bestand die behandlungspflichtige Infektion in einer klinischen Erscheinungsform der Tuberkulose und bei acht Fällen in einer (invasiven) Pilzinfektion. Die kürzeste Zeitspanne zwischen Absetzen des monoklonalen Antikörpers und ersten Verdachtssymptomen eines IRIS war eine Woche, das längste Intervall lag bei vier Monaten.

Das auf IRIS beruhende Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko lässt sich aufgrund der ausgeprägten Confounder-Situation nicht generell bestimmen. In einer Kohorte von 19 Patienten mit TNF-α-Inhibitor-Verordnung wegen unter anderem (jugendlicher) rheumatoider Arthritis, Sarkoidose oder Psoriasis entwickelten acht Patienten nach Therapieabbruch und unter Behandlung der erworbenen Histoplasmose ein IRIS (42%) [13].

In einer Auswertung eines Kollektivs von 284 mit Infliximab behandelten Patienten, von denen sechs Patienten eine behandlungspflichtige aktive Tbc entwickelt hatten, zeigten vier (67%) eine paradoxe Reaktion unter antituberkulöser Therapie [20].

Die in der Literatur beschriebenen Fälle einer paradoxen Reaktion nach Absetzen von TNF-α-Inhibitoren hatten insgesamt einen günstigen Ausgang (Tab. 1).

Diskussion

An ein Immunrekonstitutionssyndrom sollte gedacht werden, wenn es nach Absetzen von monoklonalen TNF-α-Inhibitoren trotz effektiver Therapie einer Infektion zu einer paradoxen klinischen/radiologischen Verschlechterung kommt. Da es keine eindeutige Diagnostik eines IRIS gibt, ist es wichtig, Resistenzen beziehungsweise eine Überempfindlichkeitsreaktion auf die Chemotherapie sowie eine andere Infektion auszuschließen. Eine Standardtherapie des IRIS gibt es nicht, da entsprechende Studien fehlen. Neben der chirurgischen Intervention bei Luftnot durch Tracheakompression infolge massiver Lymphknotenschwellungen wurden Therapieversuche mit Corticosteroiden gemacht, allerdings sind die geeignete Dosis und die Dauer der Glucocorticoid-Therapie unklar.

IRIS wurde nicht nur nach Absetzen von TNF-α-Inhibitoren beschrieben, sondern auch nach Absetzen anderer immunsuppressiver monoklonaler Antikörper. So wurde IRIS im Zusammenhang mit dem Absetzen von Natalizumab bei multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) durch Reaktivierung des JC-Virus beobachtet [35, 36]. Auch zu anderen monoklonalen Antikörpern (z.B. Rituximab, Bevacizumab) gibt es Literaturhinweise, die einen Zusammenhang zum IRIS herstellen [37, 38].

Die Spontanmeldungen zu den über das zentralisierte Verfahren in der EU zugelassenen Arzneimitteln werden regelmäßig auch auf EU-Ebene auf mögliche Signale untersucht. Nach Artikel 21 der Durchführungsverordnung [39] ist der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) aktuell in die Bewertung des IRIS-Signals aus der Pharmakovigilanz-Datenbank EudraVigilance zu den Tumornekrosefaktor(TNF)-alpha-Inhibitoren Adalimumab und Infliximab einbezogen [40, 41].

Fazit

Weitere Analysen der Spontanberichterstattung und der Berichte aus Studien sind notwendig, um eine endgültige Bewertung des potenziellen Signals zu ermöglichen. Anwender von TNF-α-Inhibitoren sollten mögliche Reaktionen wie IRIS klinisch in Betracht ziehen und durch Meldung von Verdachtsfällen eine medizinische Basis für eine bessere Risikoanalyse ermöglichen.

Referenzen

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Nachdruck aus Bulletin für Arzneimittelsicherheit 2013;(2):12–6 mit freundlicher Genehmigung

L. Heymans, Dr. Brigitte Keller-Stanislawski, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51–59, 63225 Langen

Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)