Neue Behandlungsoption ohne Interferon

Die derzeitige Standardtherapie zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1, dem häufigsten und am schwierigsten zu behandelnden Genotyp, besteht aus Kombinationen mit pegyliertem Interferon. Diese Strategien sind mit starken unerwünschten Wirkungen behaftet, außerdem werden Interferone von vielen Patienten nicht vertragen oder sind kontraindiziert, was häufig zu Therapieabbrüchen führt. Um die Erfolgsraten und die Compliance zu verbessern, wird intensiv nach Alternativen zu einer Interferon-Therapie gesucht.

In einer randomisierten, offenen, klinischen Phase-IIb-Studie (SOUND-C2) wurde eine Kombination aus dem Protease-Inhibitor Faldaprevir und dem nichtnukleosidischen Polymerase-Inhibitor Deleobuvir mit und ohne zusätzliche Gabe des Nukleosid-Analogons Ribavirin zur Behandlung von Hepatitis-C-Patienten des Genotyps 1 untersucht. In die Studie aufgenommen wurden insgesamt 362 unbehandelte Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1 aus 48 Kliniken in Europa, Australien und Neuseeland. Alle Studienteilnehmer wiesen eine kompensierte Lebererkrankung auf und wurden bei Studienbeginn hinsichtlich ihres virologischen Subtyps (1a oder 1b) stratifiziert.

Die Probanden wurden randomisiert in folgende fünf Behandlungsgruppen aufgeteilt:

• Gruppe 1: Faldaprevir (120 mg einmal täglich), Deleobuvir (600 mg dreimal täglich) plus Ribavirin über 16 Wochen
• Gruppe 2: Faldaprevir (120 mg einmal täglich), Deleobuvir (600 mg dreimal täglich) plus Ribavirin über 28 Wochen
• Gruppe 3: Faldaprevir (120 mg einmal täglich), Deleobuvir (600 mg dreimal täglich) plus Ribavirin über 40 Wochen
• Gruppe 4: Faldaprevir (120 mg einmal täglich), Deleobuvir (600 mg zweimal täglich) plus Ribavirin über 28 Wochen
• Gruppe 5: Faldaprevir (120 mg einmal täglich), Deleobuvir (600 mg dreimal täglich) ohne Ribavirin über 28 Wochen

Der primäre Studienendpunkt war definiert als anhaltende virologische Antwort (Sustained virologic response =SVR) 12 Wochen nach Beendigung der Therapie.

Hinsichtlich des Behandlungserfolgs in Abhängigkeit von der Therapiedauer wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Studienarmen gefunden. So beliefen sich die SVR-Raten in Gruppe 1 und 2, die über 16 beziehungsweise 28 Wochen therapiert wurden, auf 59% und in Gruppe 3, die 40 Wochen lang behandelt wurde, auf 52%.

Auch die variierende Dosierung von Deleobuvir resultierte nicht in einem deutlichen Unterschied im Behandlungserfolg: Gruppe 2, die über 28 Wochen eine Tagesdosis von 1800 mg Deleobuvir erhielt, erzielte eine SVR-Rate von 59% gegenüber 69% in Gruppe 4, deren Teilnehmer im gleichen Zeitraum mit einer Tagesdosis von 1200 mg behandelt wurden (p=0,15).

Ein signifikanter Behandlungsvorteil ließ sich dagegen mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin beobachten. 12 Wochen nach Therapieende lag die SVR-Rate in Gruppe 2, die über 28 Wochen Ribavirin erhielt, bei 59%, im Vergleich zu 39% in Gruppe 5, bei der über die gleiche Dauer kein Ribavirin eingesetzt wurde (p=0,03). Weiterhin wurden bei Patienten ohne zusätzliche Gabe des Nukleosid-Analogons häufiger virologische Durchbrüche beobachtet.

Das Ansprechen auf die Kombinationstherapie war signifikant abhängig vom genetischen Subtyp, wobei Patienten mit dem Subtyp 1b oder dem Genotyp IL28B CC am meisten profitierten. So bewegte sich 12 Wochen nach Behandlungsende die SVR-Rate von Studienteilnehmern mit einer Genotyp-1b-Virusinfektion zwischen 56 und 85%, im Vergleich zu 11 bis 47% bei Patienten mit einer Genotyp-1a-Infektion. Probanden mit einem IL28B-CC-Genotyp wiesen eine SVR-Rate von 58 bis 84% auf, gegenüber 33 bis 64% bei denjenigen mit Nicht-CC-Genotypen. Auch virologische Durchbrüche und Rezidive traten bei Patienten mit dem Genotyp 1a häufiger auf als bei solchen mit dem Genotyp 1b.

Das Nebenwirkungsprofil der Kombinationstherapie fiel im Vergleich zu Interferon-haltigen Strategien günstig aus. Zu den häufigsten unerwünschten Effekten zählten Hitzewallungen, Photosensibilität, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Die Dreifachkombination aus Faldaprevir, Deleobuvir und Ribavirin könnte sich als vielversprechende Interferon-freie Behandlungsoption für eine chronische HCV-Infektion erweisen. Dafür sprechen das günstigere Nebenwirkungsprofil und eine überschaubare Therapiedauer. Bereits nach 16 Wochen konnte eine ähnliche SVR-Rate erzielt werden wie bei einer längeren Anwendung von bis zu 40 Wochen. Auch die Dosierung von Deleobuvir muss nicht hoch gewählt werden; die Tagesdosis von 1200 mg war der von 1800 mg sogar überlegen. Da insbesondere Patienten mit dem Genotyp 1b oder IL28B CC profitierten, kann die Therapie individuell abgestimmt werden. Bei Patienten mit dem Genotyp 1a erwies sich die Dreifachkombination als weniger geeignet. Eine wichtige Rolle für den Therapieerfolg scheint auch die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu spielen – ohne das Nukleosid-Analogon fielen die Ergebnisse deutlich schlechter aus.

Zeuzem S, et al. Faldaprevir and deleobuvir for HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2013;369: 630–9.