Mammakarzinom

Prävention durch selektive Estrogenrezeptormodulatoren


Dr. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn

Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) können Brustkrebs vorbeugen, bestätigt eine Metaanalyse von neun Plazebo-kontrollierten Studien. Dieser präventive Effekt wird sowohl während der Therapie selbst als auch noch mindestens fünf Jahre nach Beendigung der Therapie beobachtet.

Mammakarzinome bei der Frau entstehen durch die langjährige progressive Veränderung einer vormals normalen zu einer dysplastischen Zelle und schließlich zu einem intraduktalen Karzinom. Bereits seit längerem weisen Studien darauf hin, dass selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) wie Tamoxifen oder Raloxifen Brustkrebs vorbeugen können. SERM entfalten über die Bindung an Estrogenrezeptoren ihre biologische Wirkung. Im Brustgewebe wirken sie wie Inhibitoren und vermindern so den Wachstumsstimulus für die Zellteilung. Am Knochen und Endometrium (Tamoxifen) wirken sie stimulierend, der Cholesterol-Spiegel wird gesenkt.

Die Dauer des präventiven Effekts der SERM am Brustgewebe ist bislang unklar. Eine internationale Forschergruppe untersuchte nun in einer Metaanalyse von neun Studien, wie effektiv SERM das Auftreten von Brustkrebs verhindern und wie lange dieser Effekt anhält.

Studiendesign

Basis der Analyse war eine Population von 83399 Frauen, die im Median über 65 Monate mit einem SERM (Tamoxifen, Raloxifen, Arzoxifen oder Lasoxifen) beziehungsweise einem Plazebo behandelt worden waren. In einer der Studien wurde Tamoxifen mit Raloxifen verglichen. In den meisten Fällen erhielten die Frauen einen SERM aufgrund eines erhöhten Risikos für Brustkrebs oder aufgrund einer Osteoporose. Der primäre Endpunkt der Metaanalyse war die Inzidenz an Mammakarzinomen während eines Follow-up von zehn Jahren.

Ergebnisse

Tumor-Inzidenz

Bei den beobachteten Patientinnen konnte die Brustkrebs-Inzidenz signifikant um insgesamt 38% gesenkt werden (Hazard-Ratio [HR] 0,62; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,56–0,69; p<0,0001). In den ersten fünf Jahren des Beobachtungszeitraums betrug die Reduktion sogar 42% (HR 0,58; 95%-KI 0,51–0,66; p<0,0001), während sie in den folgenden fünf Jahren, in denen das SERM in der Regel nicht mehr eingenommen wurde, bei 25% lag (HR 0,75; 95%-KI 0,61–0,93; p=0,007). Damit profitieren Frauen von der Einnahme von SERM auch noch mindestens fünf Jahre nach Beendigung der Therapie. Aus den Daten der Studie ergab sich weiterhin, dass 42 Frauen mit SERM behandelt werden müssen, um innerhalb von zehn Jahren Therapie das Auftreten eines Mammakarzinoms zu verhindern (Number needed to treat).

Die Reduktion der Brustkrebs-Inzidenz beruht auf einer Reduktion der Estrogenrezeptor-positiven Tumoren. Auf Estrogenrezeptor-negative Tumoren hatten SERM – wie zu erwarten – keinen Einfluss. Ebenfalls gab es keine Hinweise auf eine Senkung der Brustkrebs-spezifischen Mortalität und der Gesamtmortalität. Allerdings wäre im Hinblick auf diese Frage auch ein längeres Follow-up notwendig gewesen.

Weitere (unerwünschte) Arzneimittelwirkungen

Neben dem präventiven Effekt in Bezug auf Mammakarzinome hat die Therapie jedoch auch unerwünschte Wirkungen. Thromboembolische Komplikationen waren bei allen vier untersuchten SERM signifikant erhöht: Für Tamoxifen um 60% (HR 1,60; 95%-KI 1,21–2,12; p=0,001) und für Raloxifen um 45% (HR 1,45; 95%-KI 1,18–1,76; p<0,0001). Für Arzoxifen und Lasofoxifen lag die Rate thromboembolischer Komplikationen noch erheblich höher.

Mit Tamoxifen zeigte sich außerdem, im Gegensatz zu den anderen SERM, ein deutlicher Anstieg der Endometriumkarzinome (Odds-Ratio [OR] 2,18; 95%-KI 1,39–3,42; p=0,001).

Das Auftreten weiterer Tumoren blieb durch SERM unbeeinflusst. Ebenso hatte die Einnahme von SERM keinen Effekt auf die Rate von Herzinfarkten, Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA).

Wirbelkörperfrakturen wurden signifikant um 34% gesenkt (OR 0,66; 95%-KI 0,59–0,73), während extravertebrale Frakturen keine signifikante Reduktion zeigten.

Diskussion

Von den untersuchten SERM sind in Deutschland nur Tamoxifen und Raloxifen zugelassen, jedoch beide nicht zur Prävention eines Mammakarzinoms. Im Gegensatz dazu darf in den USA Tamoxifen mit dieser Indikation eingesetzt werden. In Großbritannien wird mittlerweile der Entwurf einer Leitlinie des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) zum präventiven Einsatz von SERM diskutiert. Diese sieht vor, dass Frauen vor der Menopause mit einem Risiko für ein Mammakarzinom von 30% Tamoxifen einnehmen sollen, nach der Menopause kann ihnen alternativ auch Raloxifen angeboten werden. Liegt ihr Risiko zwischen 17% und 30% sollte eine Therapie zumindest erwogen werden. Bei allen Patientinnen sollte immer eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden. Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom oder thromboembolischen Komplikationen in der Eigenanamnese sollten keine SERM empfohlen werden.

Quellen

1. Cuzick et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013;381:1827–34.

2. Howell A, Evans DG. Breast cancer prevention: SERMs come of age. Lancet 2013;381:1795–6.


Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)