Arterieller Lungenhochdruck

Riociguat als neue Therapieoption mit vergleichbarer Effektivität


Dr. Dr. Tanja Neuvians, Ladenburg

Für Riociguat, einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), konnte in einer Phase-III-Studie mit Patienten, die einen pulmonalarteriellen Hochdruck zeigten, eine vergleichbare Wirksamkeit wie für bereits zugelassene Arzneimittel nachgewiesen werden. Unerwünschte Wirkungen traten in der Behandlungs- und der Plazebo-Gruppe etwa gleich häufig auf, sodass die Anwendung relativ sicher erscheint.

Pulmonalarterieller Hochdruck (PAH) entsteht durch einen fortschreitenden Umbau der arteriellen Gefäßwand. Er ist häufig idiopathisch, kann aber auch sekundär auftreten, beispielsweise infolge einer Bindegewebserkrankung. Üblicherweise wird mit Phosphodiesterase-5-Hemmern, Prostanoiden oder Endothelin-Rezeptorantagonisten behandelt, um den Gefäßwiderstand in der Lunge zu senken und dadurch das Herz zu entlasten. Trotz verschiedener zugelassener Arzneimitteltherapien sterben jedes Jahr etwa 15% der Betroffenen. Bei der PATENT-1 (Pulmonary arterial hypertension sGC-stimulator trial 1) werden Wirksamkeit und das Profil unerwünschter Wirkungen von Riociguat bei Patienten mit symptomatischem PAH untersucht.

Studiendesign

Die PATENT-1 ist vom Studienaufbau her vergleichbar mit der CHEST-1 (Chronic thromboembolic pulmonary hypertension sGC-stimulator trial 1). Die Studienpatienten nahmen entweder keine anderen Arzneimittel ein oder wurden mit Endothelin-Rezeptorantagonisten oder nichtintravenösen Prostanoiden behandelt. Als Begleitmedikation waren orale Antikoagulanzien, Diuretika und eine unterstützende Sauerstofftherapie erlaubt. Nach einer 8-wöchigen Anpassungsphase wurde die Riociguat-Dosis (0,5–2,5 mg 3× täglich) für weitere vier Wochen beibehalten. Die 6-Minuten-Gehstrecke wurde 12Wochen nach Beginn der Studie ermittelt. Zu explorativen Zwecken gab es eine weitere Gruppe, die Riociguat bis maximal 1,5 mg 3-mal täglich erhielt. Diese Gruppe wurde aber nicht in die Auswertung mit einbezogen. Der PATENT-1 schloss sich eine offene Langzeitstudie (PATENT-2) an.

Ergebnisse

Von Dezember 2008 bis Februar 2012 wurden insgesamt 443 Patienten in die Studie eingeschlossen:

  • 126 in der Plazebo-Gruppe
  • 254 in der Riociguat-Gruppe bis 2,5 mg 3-mal täglich
  • 63 in der Riociguat-Gruppe bis 1,5 mg 3-mal täglich

44% der Patienten wurden zusätzlich mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten behandelt, 6% mit Prostanoiden (vorwiegend inhalativ), 50% erhielten keine zusätzliche Therapie. 75% der Patienten in der Riociguat-Gruppe nahmen am Ende der Studie die maximale Dosis von 2,5 mg 3-mal täglich ein.

Die 6-Minuten-Gehstrecke war bei den Patienten der Riociguat-Gruppe (Maximaldosis 2,5 mg) um durchschnittlich 30 m länger als zu Beginn der Studie, während sie in der Plazebo-Gruppe um durchschnittlich 6 m abnahm (mittlere Differenz 36 m, 95%-KI 20–52; p<0,001). Eine Verlängerung der Gehstrecke war sowohl bei vorbehandelten als auch bei Patienten ohne weitere Arzneimittel in vergleichbarem Umfang zu beobachten. Patienten der funktionellen WHO-Klassifikation III oder IV hatten einen signifikant höheren Nutzen durch die Riociguat-Therapie als Patienten der Klasse I oder II. Riociguat verbesserte den pulmonalen Gefäßwiderstand, die kardiale Auswurfleistung, den N-terminalen Pro-Brain-natriuretic-Peptid-Spiegel (NT-proBNP), die WHO-Klasse und den Dyspnoe-Score. Das Profil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen stellte sich ähnlich dar wie in der CHEST-1.

Diskussion

Archer bemängelt in seinem Kommentar den eher bescheidenen Therapieerfolg (Verlängerung der Gehstrecke um nur 36 m gegenüber Plazebo), sagt aber auch, dass viele andere Therapeutika, wie Tadalafil oder Bosentan (Endothelin-1-Rezeptorantagonist), auch nicht viel besser wirken. Die Grenze, ab der ein Wechsel der Arzneimittel-Therapie gerechtfertigt erscheint, liegt bei einer Verlängerung der Gehstrecke um mindestens 33 m und wird in der PATENT-1 nur knapp erreicht. Die Autoren dagegen vermuten, dass die Verlängerung der Gehstrecke deutlicher ausfallen würde, wenn vorwiegend Patienten mit einer WHO-Klassifikation von III und IV in der Studienpopulation wären. Während Archer kritisiert, dass Riociguat bei Patienten ohne zusätzliche Medikation nicht deutlich besser wirkt, als bei Patienten, die bereits Arzneimittel erhalten, stellen die Autoren diese Tatsache eher positiv dar, da Riociguat selbst bei den Patienten noch eine Verlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke bewirkt, die bereits mit den üblichen Arzneimitteln therapiert werden.

Fazit

Riociguat führt bei Patienten mit PAH zwar nur zu einer moderaten Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke, ist in seiner Wirksamkeit aber vergleichbar mit anderen zugelassenen Arzneimitteln und kann somit eine weitere Therapieoption darstellen.

Quellen

Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369:330–40.

Archer SL. Riociguat for pulmonary hypertension – a glass half full. N Engl J Med 2013;369: 386–8.

Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)