Chronisch thromboembolischer Lungenhochdruck

Riociguat als Therapieoption bei Inoperabilität


Dr. Dr. Tanja Neuvians, Ladenburg

Riociguat wirkt gefäßerweiternd, antiproliferativ und antifibrotisch. In einer Phase-III-Studie konnte Riociguat die Gehstrecke von Patienten mit chronisch thromboembolischem Lungenhochdruck signifikant verbessern. Therapie der Wahl bleibt trotzdem die operative Thrombenentfernung.

Der chronisch thromboembolische pulmonale Hochdruck (CTEPH) geht mit einem erhöhten Blutdruck im Lungengefäßsystem einher, der zu einer Rechtsherzinsuffizienz führen kann. Die Lungenarterien werden dabei durch bereits organisierte Thromben verstopft, und die einzige kurative Therapie ist eine pulmonale Endarteriektomie, bei der die Thromben operativ entfernt werden. Es können jedoch nur etwa 63% der Patienten operiert werden, und 5 bis 35% haben trotz Operation einen bleibenden Lungenhochdruck. Bisher ist noch keine Arzneimittel-Therapie für den CTEPH zugelassen.

Auf molekularer Ebene ist beim Lungenhochdruck die NO-Synthese gestört. Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), der unabhängig von NO wirkt. Gleichzeitig erhöht es die Sensibilität des Enzyms für NO. Durch die Enzymaktivität steigt die Konzentration an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP), was gefäßerweiternde, antiproliferative und antifibrotische Wirkungen zur Folge hat. In bisherigen klinischen Studien verbesserte Riociguat die körperliche Belastungsfähigkeit und hämodynamische Parameter.

Riociguat

  • Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC)
  • Seit September bzw. Oktober 2013 in Kanada und den USA als Adempas® zugelassen zur Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie

Studiendesign

Die CHEST-1 (Chronic thromboembolic pulmonary hypertension sGC-stimulator trial 1) ist eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Multicenterstudie der Phase III, in der die Wirksamkeit und das Profil der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Riociguat bei Patienten mit inoperabler, oder persistierender bzw. rekurrierender CTEPH nach Operation untersucht werden. Die Dosierung von Riociguat wurde mit 3-mal täglich 1 mg oral begonnen und in Abhängigkeit vom arteriellen Blutdruck individuell über einen Zeitraum von acht Wochen angepasst. Die endgültige Dosis betrug zwischen 0,5 und 2,5 mg 3-mal täglich und wurde über weitere acht Wochen verabreicht. Der CHEST-1 schloss sich eine offene Langzeitstudie (CHEST-2) an. Primärer Endpunkt war die Differenz der 6-Minuten-Gehstrecke nach 16 Wochen im Vergleich zum Beginn der Studie. Sekundäre Endpunkte waren Änderungen des pulmonalen Gefäßwiderstands, des N-terminalen Pro-Brain-natriuretic-Peptid-Spiegels (NT-proBNP, Herzinsuffizienz-Marker), der funktionellen WHO-Klasse, die Zeit bis zu einer klinischen Verschlechterung sowie verschiedene Scores zu Belastbarkeit und Lebensqualität. Daneben wurden bestimmte Laborparameter und unerwünschte Ereignisse (UE) dokumentiert.

Ergebnisse

Von Februar 2009 bis Februar 2012 wurden insgesamt 261 Patienten randomisiert:

  • 173 in die Behandlungsgruppe und
  • 88 in die Plazebo-Gruppe

77% der Patienten in der Riociguat-Gruppe nahmen am Ende der Studie die Maximaldosis von 2,5 mg 3-mal täglich ein. Nach 16 Wochen war die 6-Minuten-Gehstrecke in der Riociguat-Gruppe durchschnittlich um 39 m gestiegen, während sie in der Plazebo-Gruppe um durchschnittlich 6 m sank (mittlere Differenz 46 m; 95%-Konfidenzintervall 25–67; p<0,001). Der pulmonale Gefäßwiderstand sank um 226 dyn×s×cm–5 in der Riociguat-Gruppe, während er in der Plazebo-Gruppe um 23 dyn×s×cm–5 stieg. Ebenso verbesserten sich unter Riociguat die NT-proBNP-Werte und die funktionelle WHO-Klasse. In der Riociguat-Gruppe traten weniger klinische Verschlechterungen auf, der Unterschied war allerdings nicht signifikant. Schwere UE und Therapieabbrüche traten unter Riociguat nicht wesentlich häufiger auf als unter Plazebo. Die häufigsten UE waren Rechtsherzinsuffizienz (3% in beiden Gruppen), Synkopen (2% in der Riociguat-Gruppe, 3% in der Plazebo-Gruppe) und Bluthusten (2% in der Riociguat-Gruppe). In der Riociguat-Gruppe brachen fünf Patienten (3%) die Therapie wegen UE ab; in der Plazebo-Gruppe waren es zwei Patienten (2%).

Diskussion

Sowohl die Gehstrecke als auch hämodynamische Parameter werden bei CTEPH-Patienten durch eine Arzneimittel-Therapie mit Riociguat deutlich gebessert. Riociguat ist möglicherweise die erste effektive, orale Therapie bei inoperabler CTEPH. Da die Gehstrecke nach erfolgreicher Operation aber durchschnittlich um 100 m verlängert wird, bleibt die pulmonale Endarteriektomie auf jeden Fall die Therapie der Wahl.

Archer kritisiert in seinem Kommentar, dass, wie bei fast allen Studien zum pulmonalen Hochdruck, nur Surrogatparameter gemessen und nicht das eigentliche Problem, nämlich die rechtsventrikuläre Herzfunktion, beurteilt wurde. Die 6-Minuten-Gehstrecke spiegelt zwar die Herzfunktion wider (und wird deshalb auch bei der WHO-Klassifikation berücksichtigt), darüber hinaus wird sie aber auch vom pulmonalen Gefäßwiderstand und der Funktion der Skelettmuskulatur beeinflusst. Daher kann sie nur bedingt als Marker für die Funktion des rechten Ventrikels angesehen werden.

Die Autoren dagegen argumentieren, dass die verwendeten hämodynamischen Parameter robuste und objektive Messungen erlauben und den weiteren Verlauf vorhersagen können. Ein Absinken des pulmonalarteriellen Widerstands ist beispielsweise assoziiert mit einem längeren Überleben nach Operation einer CTEPH.

Da Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase relativ wenige Effekte außerhalb ihres Zielbereichs haben und vergleichsweise wenige UAW auftreten, scheint ihre Anwendung sicher zu sein.

Fazit

Riociguat verbesserte die 6-Minuten-Gehstrecke, den pulmonalen Gefäßwiderstand und andere klinische Parameter bei Patienten mit inoperablem CTEPH, oder rezidivierendem bzw. persistierendem Lungenhochdruck. Unerwünschte Ereignisse traten nicht wesentlich häufiger auf als in der Plazebo-Gruppe.

Quellen

Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–29.

Archer SL. Riociguat for pulmonary hypertension – a glass half full. N Engl J Med 2013;369:386–8.

Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)