OPTiM-Studie

Talimogen Laherparepvec bei Melanom


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Talimogen Laherparepvec (T-VEC) verbessert bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom das dauerhafte Ansprechen und die Ansprechrate im Vergleich zu GM-CSF signifikant. Dies zeigen die Ergebnisse der Phase-III-Studie OPTiM, die Ende September 2013 auf dem Europäischen Krebskongress in Amsterdam vorgestellt wurden.

In Talimogen Laherparepvec (T-VEC; Entwicklungsname OncoVEXGM-CSF) wurde Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) so modifiziert, dass es sich nur noch selektiv in Tumorzellen repliziert und die Tumorzelle lokal zerstört. Als Folge der lokalen Freisetzung von Tumorantigenen und der Produktion von humanem GM-CSF wird zusätzlich eine systemische Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst.

Diese zweifache Wirksamkeit wurde durch die Entfernung der Virus-Gene ICP34.5 und ICP47 erreicht, die für eine effektive Virusreplikation im normalen Gewebe erforderlich sind. Normales Gewebe verfügt im Gegensatz zu vielen Tumorgeweben über intakte antivirale Verteidigungsmechanismen. Zusätzlich wurde in das Virus ein Gen für die Produktion von humanem GM-CSF eingebaut. Durch diese Umkodierung ist eine Replikation des modifizierten Virus in gesunden Zellen unwahrscheinlich, während die Replikation in Tumorzellen zu einem lytischen Zelltod, zur Freisetzung potenzieller Tumorantigene und zur lokalen Produktion von GM-CSF führt. GM-CSF lockt Antigen-präsentierende Zellen an und aktiviert sie, wodurch diese wiederum eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort auslösen, mit der auch Tumorzellen an entfernt liegenden Stellen erreicht werden können.

Phase-III-Studie OPTiM

In der Phase-III-Studie OPTiM wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von T-VEC und GM-CSF verglichen. In die Studie wurden 436 Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IV aufgenommen und 2:1 randomisiert mit Talimogen Laherparepvec intraläsional alle zwei Wochen oder GM-CSF subkutan jeweils in den ersten 14 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus behandelt. Die Behandlung konnte bis zu 18 Monate dauern.

Primärer Endpunkt war die anhaltende Ansprechrate definiert als die Rate von komplettem oder partiellem Ansprechen über mindestens sechs Monate Dauer im Vergleich zur Kontrollgruppe. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten zum Beispiel das Gesamtüberleben, die objektive Ansprechrate, die Zeit bis zum Therapieversagen, die Dauer des Ansprechens und die Verträglichkeit.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt eines dauerhaften Ansprechens über mindestens sechs Monate (Tab. 1).

Tab. 1. OPTiM-Studie: Dauerhaftes Ansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Komitee und durch die Untersucher selbst [2]

Ansprechraten

Unabhängiges Komitee

Untersucher

GM-CSF (n=141)

T-VEC (n=295)

GM-CSF

T-VEC

Anhaltende Ansprechrate

2,1%

16,3%

1,4%

19,0%

OR 8,9 (2,7–29,2), p<0,0001

OR 16,3 (3,9–67,8), p<0,0001

Objektives Ansprechen

5,7%

26,4%

6,4%

30,8%

  • Komplettes Ansprechen

0,7%

10,8%

0,7%

14,6%

  • Partielles Ansprechen

5,0%

15,6%

5,7%

16,3%

Das Ansprechen trat im Median 4,1 Monate nach der ersten T-VEC-Dosis ein. Die mediane Dauer des Ansprechens im T-VEC-Arm wurde noch nicht erreicht. Eine Interimsanalyse zum Gesamtüberleben zeigte einen Trend zugunsten von T-VEC (HR=0,79; 95%KI 0,61–1,02).

Virustherapie ist gut verträglich

Die häufigsten mit T-VEC beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue, Schüttelfrost und Fieber, also grippeähnliche Symptome. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten nur selten auf.

Quellen

1. Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl) Abstr. LB 9008 http://meetinglibrary.asco.org/content/117592–132.

2. Kaufman H, et al. European Cancer Congress 2013, Amsterdam, 27. September bis 1. Oktober 2013, Abstract 3733.


Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)