AZURE-Studie bei Mammakarzinom

Zoledronsäure hemmt Metastasenbildung nicht bei allen Frauen


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Das Bisphosphonat Zoledronsäure hemmt bei Frauen mit Mammakarzinom in der Adjuvans die Metastasenbildung nur, wenn sich diese Frauen schon mindestens fünf Jahre in der Menopause befinden. Bei prämenopausalen Frauen kann das Bisphosphonat das Risiko für viszerale Metastasen sogar erhöhen, so eines der finalen Ergebnisse der Phase-III-Studie AZURE, die am 30. September 2013 beim Europäischen Krebskongress in Amsterdam vorgestellt wurden.

In der internationalen Phase-III-Studie AZURE (Does adjuvant zoledronic acid reduce recurrence in patients with high-risk localised breast cancer?) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zoledronsäure (Zometa®) zusätzlich zu einer adjuvanten Standardtherapie bei Frauen mit Mammakarzinom im Stadium II/III untersucht. Randomisiert erhielten 3359 Patientinnen eine adjuvante Standardtherapie ohne oder mit Zoledronsäure 4 mg i.v. alle 3 bis 4 Wochen über 6 Gaben, anschließend in reduzierter Frequenz für insgesamt 5 Jahre.

Primärer Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben (DFS), zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten das invasive krankheitsfreie Überleben (IDFS), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zum Auftreten der ersten Knochenmetastasen, die Zeit bis zum Auftreten von entfernten Metastasen und die Sicherheit.

Die finale Analyse sollte nach dem Auftreten von 940 DFS-Ereignissen stattfinden. Zuvor gab es zwei Interimsanalysen. Die erste wurde nach 470 Ereignissen im Jahr 2008 durchgeführt, die Daten wurden aber nicht publiziert. Die zweite Interimsanalyse erfolgte nach 705 Ereignissen im Jahr 2010, die Ergebnisse wurden 2011 veröffentlicht [1]. Die Ergebnisse der finalen Analyse wurden nun in Amsterdam vorgestellt.

Menopausenstatus entscheidend für Wirkung

Die demographischen Parameter der 1678 Frauen in der Kontrollgruppe und der 1681 Frauen in der Zoledronsäure-Gruppe waren gut vergleichbar. Etwa 45% der Patientinnen waren prämenopausal, bei 14,5% war die Menopause vor weniger und bei 31% vor mehr als fünf Jahren eingetreten. Bei rund 10% war der Menopausenstatus unbekannt.

Am 30. April 2013 waren 966 DFS- und 1049 invasive DFS-Ereignisse aufgetreten. Die Frauen wurden im Median 84 Monate nachbeobachtet. In der Intention-to-treat-Analyse zeigte sich kein Unterschied im DFS (HR=0,94; 95%-KI 0,82–1,06; p=0,298) und im IDFS (HR=0,93; 95%-KI 0,82–1,05; p=0,222) zwischen den beiden Gruppen.

Der Menopausenstatus spielte für das Ergebnis aber eine wichtige Rolle. So war das IDFS bei Frauen, deren Menopause vor mehr als fünf Jahren eingesetzt hatte, mit Zoledronsäure deutlich besser (HR 0,77; 95%-KI 0,64–0,96) als bei prä- und perimenopausalen Frauen oder bei Frauen mit unbekanntem Menopausenstatus (HR 1,03; 95%-KI 0,89–1,20). Waren die Frauen der zweiten Gruppe auch noch estrogenrezeptornegativ, verringerte Zoledronsäure sogar das IDFS.

Zoledronsäure reduziert Risiko für Knochenmetastasen

Zoledronsäure reduzierte das Auftreten von Knochenmetastasen signifikant, und zwar sowohl bei prä-, peri- und postmenopausalen Frauen. Viszerale Metastasen dagegen traten nur bei lange postmenopausalen Frauen mit Zoledronsäure seltener auf, während das Risiko für viszerale Metastasen bei prämenopausalen Frauen und Frauen mit unbekanntem Menopausenstatus erhöht wurde (Abb. 1).

Abb. 1. AZURE-Studie: Wirkungen von Zoledronsäure auf die Entwicklung viszeraler Metastasen bei Frauen mit Mammakarzinom in Abhängigkeit vom Menopausenstatus [nach 2]

Das Gesamtüberleben unterschied sich in der ITT-Gruppe bei Therapie ohne oder mit Zoledronsäure nicht (HR=0,93; 95%-KI 0,81–1,08; p=0,368). Lang postmenopausale Frauen profitierten aber auch hier eher von der Therapie mit dem Bisphosphonat (HR 0,81; 95%-KI 0,63–1,04).

Die Autoren sehen nach diesen Ergebnissen eine Einsatzmöglichkeit von Zoledronsäure in der Adjuvans nur bei Mammakarzinom-Patientinnen mit postmenopausalen Hormonspiegeln.

Metaanalyse abwarten

Diskutant Dr. Jean-Jacques Body von der Brugmann-Universitätsklinik, Brüssel, vermutet, dass Zoledronsäure seine Antitumor-Wirkung über direkte und indirekte Effekte entwickelt, wobei die Wirkungen durch Estrogene und Gestagene verändert werden. Die Wirkung auf Knochenzellen unterscheide sich aber von der Wirkung auf anderes Gewebe, wobei die genauen Mechanismen noch unklar seien. Die Frage, ob Zoledronsäure bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom adjuvant eingesetzt werden solle, könne nur dann mit Ja beantwortet werden, wenn die Daten der AZURE-Studie durch eine derzeit in Arbeit befindliche Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) bestätigt würden. Aber auch dann seien immer noch viele Fragen offen. Beispielsweise sei unklar, welches Therapieschema geeignet sei, ob nur Zoledronsäure eingesetzt werden könne, ob nur Frauen im Stadium II und III behandelt werden könnten und ob man mit der Therapie bis fünf Jahre nach der Menopause warten müsse oder ob entsprechende Laboruntersuchungen ausreichend seien.

Quellen

1. Coleman RE, et al. N Engl J Med 2011; 365: 1396–405.

2. Coleman RE, et al. European Cancer Congress 2013, Amsterdam, 27. September bis 1. Oktober 2013, Abstract LBA18. Abstract LBA9.

Arzneimitteltherapie 2013; 31(11)