Portale Hypertension


Pharmakologische Therapieansätze

Lukas Moleda, Regensburg, und Reiner Wiest, Bern

Der Schweregrad der portalen Hypertension wird durch die Höhe des pathologisch gesteigerten Gefäßwiderstands der Leber sowie das Ausmaß des portalvenösen Einstroms determiniert. Dabei findet sich eine gegensätzliche vaskuläre Dysregulation in der splanchnischen und der hepatischen Zirkulation: Intrahepatisch besteht ein erhöhter Gefäßtonus aufgrund eines Übergewichts an vasokonstriktiven Stimuli und Effektormechanismen, während die Splanchnikuszirkulation einen verminderten Gefäßtonus infolge eines Übergewichts vasodilatativer Mediatoren und verminderter Ansprechbarkeit auf Vasokonstriktoren aufweist. Daher kann eine pharmakologische Senkung des Portaldrucks über eine Herabsetzung des intrahepatischen und/oder Verbesserung des splanchnischen Gefäßwiderstandes erzielt werden. Dabei wäre eine Gefäßbett-spezifische Wirkung ideal, ist jedoch bisher nicht verfügbar. Nur eine Minderheit der bisher verfügbaren Arzneimittel mit portal hypotensiver Wirkung ist nach den Leitlinien für den Einsatz bei Patienten mit Pfortaderhochdruck empfohlen. Dies basiert auf a) fehlender adäquater klinischer Testung oder b) assoziierten unerwünschten Wirkungen, die einen Einsatz limitieren. Die Verträglichkeit wird neben dem Bestehen von Komorbiditäten im Wesentlichen durch das Stadium der Leberzirrhose bestimmt. Arzneimittel, für die ausreichend gesicherte Daten und Empfehlung bezüglich ihrer Einsatzgebiete und Patientenkollektive bestehen, werden im Folgenden hinsichtlich Wirkstärke, unerwünschten Wirkungen, Pharmakologie und möglicher Fallstricke diskutiert sowie die Datenlage gewertet. Ferner werden weitere Substanzklassen, die in der Therapie der portalen Hypertension von Nutzen sein können, besprochen. Eine Diskussion der vielfältigen und zum Teil vielversprechenden pharmakologischen Ansätze, die bisher nur tierexperimentell untersucht wurden, liegt außerhalb des Fokus dieser Übersichtsarbeit.
Arzneimitteltherapie 2013;31:330–41.

Im Verlauf einer chronischen Lebererkrankung ist die Entwicklung einer portalen Hypertension die häufigste und gleichzeitig auch die mit der höchsten Letalität behaftete Störung. Der Großteil der schwerwiegenden Komplikationen einer chronischen Lebererkrankung, wie gastroösophageale Varizenblutung, Aszites, hepatorenales Syndrom (HRS), spontan bakterielle Peritonitis (SBP) oder portosystemische Enzephalopathie, ist direkt auf das Vorliegen einer portalen Hypertension zurückzuführen. Diese portale Hypertension resultiert aus einem Anstieg des hepatischen Gefäßwiderstands kombiniert mit einer Zunahme des portalvenösen Blutflusses. Der Lebervenendruckgradient (LVDG) – eine indirekte Messung des portalen Drucks – ist der beste Prädiktor zur Einschätzung der Entstehung von Komplikationen einer portalen Hypertension. Der normale LVDG beträgt 3 bis 5 mmHg. Eine klinisch signifikante portale Hypertension dagegen ist definiert als ein LVDG von mehr als 10 mmHg. Bei Überschreitung dieses Schwellenwerts ist mit Komplikationen der portalen Hypertension zu rechnen. Die klinische Bedeutung einer LVDG-Messung liegt in der Diagnostik, der Risikostratifizierung, der Erfolgsüberwachung einer medikamentösen Therapie und/oder der Abschätzung der Progression einer portalen Hypertension. Patienten, die durch eine pharmakologische Therapie eine Reduktion des LVDG von 20% des Ausgangswerts oder eine Senkung auf <12 mmHg erreichen, werden als „Responder“ bezeichnet. Sie haben ein signifikant geringeres Risiko einer Varizenblutung, einer Aszitesentstehung und/oder Entwicklung einer SBP. Deshalb reduziert jede pharmakologische Abnahme der portalen Hypertension vermutlich die Wahrscheinlichkeit damit assoziierter lebensbedrohlicher Komplikationen [1, 2].

Pharmakologische Ansätze zur Therapie der portalen Hypertension haben im Wesentlichen zum Ziel:

  • Reduktion der hyperdynamen Zirkulation im Splanchnikusgebiet, das heißt Abnahme des portalvenösen Bluteinstroms und/oder
  • Senkung des intrahepatischen Gefäßwiderstands via Modulation der dynamischen und somit pharmakologisch beeinflussbaren Komponente.

Daneben sollte stets auch die Therapie der einer Leberzirrhose zugrunde liegenden Erkrankung angestrebt werden. Hier sind abhängig von der Genese beispielsweise Alkoholabstinenz, antivirale Therapie, eine immunsuppressive Therapie oder etwa eine Aderlasstherapie bei Hämochromatose beziehungsweise eine Senkung der Serumkupferkonzentration bei M. Wilson notwendig.

Diagnostik

Messung

Die Diagnostik zur Abklärung einer portalen Hypertension orientiert sich an den möglichen Ursachen und den potenziellen Komplikationen dieser Entität. Die direkte Messung des Pfortaderdrucks ist technisch äußerst aufwendig, gefährlich und somit nicht angezeigt.

Die Katheterisierung einer Lebervene mit Bestimmung des Lebervenendruckgradienten (LVDG) als Differenz aus freiem Lebervenendruck (FLVD) und Lebervenenverschlussdruck (LVVD) ist dagegen eine sichere und etablierte Methode zur Evaluierung des portalen Drucks [8]. Dabei spiegelt der LVVD den sinusoidalen Druck wider und zeigt eine exzellente Korrelation mit dem portalvenösen Druck in Abwesenheit einer prä-sinusoidalen Widerstandserhöhung [119]. Der FLVD wird als interne Referenz verwendet, um Variationen der abdominellen Druckverhältnisse (z.B. ausgelöst durch Aszites) zu eliminieren. Dagegen ist die Verwendung des rechten Vorhofdrucks (oder der Vena cava superior) zur Bestimmung des portosystemischen Druckgradienten obsolet, da dieser zum Beispiel Veränderungen der venösen Compliance und des Kollateralblutflusses schlecht widerspiegelt [113, 129].

Prädiktoren

Die Kenntnis über die Höhe des LVDG als prädiktiver Faktor ist zur Abschätzung des Risikos für die Entwicklung portal-hypertensiver Komplikationen von großer Bedeutung. Langzeitstudien belegen, dass beispielsweise Varizenblutungen bei einem LVDG <12 mmHg äußerst selten auftreten. Zudem erbringt eine effiziente Senkung des LVDG um 20% vom Ausgangswert einen hochgradigen Schutz vor einer Rezidiv-Varizenblutung. Die Senkung des LVDG um >10% des Basalwerts definiert zudem am besten die Effektivität der Primärprophylaxe einer Varizenblutung [2]. Des Weiteren sind Varizenblutungen bei einem LVDG >20 mmHg mit vermehrten Komplikationen, vermindertem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie und einer deutlich schlechteren Prognose vergesellschaftet [9, 10].

Die Reduktion der portalen Hypertension stellt zudem einen entscheidenden Faktor zur Prognoseverbesserung von Patienten mit Leberzirrhose und ihren Komplikationen dar. Daher kann jeder pharmakologisch-therapeutische Ansatz zur Pfortaderdrucksenkung dazu beitragen, das Auftreten von Komplikationen der portalen Hypertension zu verhindern und somit die Mortalität zu senken.

Arzneimittel zur Senkung der splanchnischen Durchblutung

Die pathologische arterielle Gefäßweitstellung in der Splanchnikuszirkulation wird durch eine verminderte vaskuläre Reaktivität gegenüber endogenen Vasokonstriktoren, durch eine gesteigerte endotheliale Produktion lokaler (z.B. Stickstoffmonoxid, NO) und zirkulierender hormonaler Vasodilatatoren (z.B. Glucagon) sowie durch die Abnahme der myogenen Kontraktilität der Splanchnikusarterien vermittelt [6] (Abb. 1).

Abb. 1. Pathophysiologie der splanchnischen Vasodilatation bei Leberzirrhose/portaler Hypertension CGRP: Calcitonin-Gene-related Peptide; NO: Stickstoffmonoxid; SP: Substanz P

Nichtselektive Betablocker (NSBB) – Propranolol, Nadolol, Timolol

Eines der ersten und bis heute verwendeten Prinzipien zur Senkung des portalen Drucks ist die nichtselektive Beta-Rezeptor-Blockade. Diese reduziert den Pfortaderdruck über eine Verminderung des portal-venösen Zuflusses über

  • Blockade kardialer Beta1-Rezeptoren und konsekutive Abnahme des Herzzeitvolumens
  • splanchnische Vasokonstriktion via Hemmung der vasodilatativ wirkenden Beta2-Rezeptoren und damit dominant alpha-adrenerger Wirkung endogener Catecholamine

Es ist die Kombination aus beiden Wirkungen, die dafür verantwortlich ist, dass NSBB der reinen kardioselektiven Beta1-Blockade in Hinblick auf die Senkung des Portaldrucks deutlich überlegen sind.

In der bereits 1982 durchgeführten Studie von Hillon und Kollegen zeigte Propranolol verglichen mit dem kardioselektiven Betablocker Atenolol eine um 50% größere Reduktion des LVDG bei identischer Abnahme des Herzzeitvolumens (HZV) in beiden Gruppen. Dieser Vergleich demonstriert eindrücklich die Wichtigkeit des splanchnischen Beta2-Effekts hinsichtlich der portal-hypotensiven Wirkung [36]. Der Einsatz kardioselektiver Betablocker bei portaler Hypertonie ist daher obsolet.

Wirkung

Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass unter Therapie mit Propranolol eine 30%ige Abnahme des Blutflusses in den Umgehungskreisläufen des V.-azygos-Systems vermittelt wird. Hierbei scheint es sich um einen intrinsischen Effekt des Betablockers zu handeln und nicht um eine alpha-adrenerg vermittelte Reaktion [18]. Ebenfalls konnte nach intravenöser Applikation von 10 mg Propranolol eine etwa 13%ige Reduktion der Leberarteriendurchblutung beobachtet werden [19]. In Studien wurde zudem die Reduktion der Varizengefäßspannung sowie des Varizendrucks, vermittelt durch die Abnahme der Strömungsgeschwindigkeit im Splanchnikusgebiet, direkt verifiziert [20]. Messungen des portalen Blutflusses mittels Dopplersonographie zeigten nach oraler Applikation von Propranolol eine 20- bis 40%ige Reduktion der portalen Flussgeschwindigkeit ohne Veränderungen der Gefäßdurchmesser [21]. Schließlich ließ sich der benefiziäre Effekt der NSBB auf die gastrale Durchblutung sowohl im Tierexperiment als auch an Patienten mit portal-hypertensiver Gastropathie nachweisen. Die im Rahmen der portalen Hypertension erhöhte mukosale Gewebsdurchblutung konnte nach Langzeitbehandlung mit Propranolol signifikant reduziert werden [23, 24].

Wirksamkeit

Der Nutzen der NSBB zur Blutungsprävention sowie zur Verhinderung einer erneuten Blutung wurde in den letzten 25 Jahren in einer Vielzahl prospektiver klinischer Studien demonstriert. Metaanalysen hierzu [11–14] zeigten weitgehend eine Homogenität der Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Primär- als auch der Rezidivblutungsprophylaxe. Demnach konnte bei 30% bis 40% der Patienten unter einer Langzeittherapie mit NSBB eine Portaldrucksenkung um 20% des Ursprungswerts oder auf 12 mmHg erreicht werden [15].

Response

Das hämodynamische Ansprechen auf die NSBB ist jedoch heterogen. Die Zahl der Non-Responder variiert zwischen 30% und 60%. Daher wäre es wünschenswert, ein Ansprechen auf NSBB vorhersagen zu können. Hierbei könnte die durch eine einzelne i.v. applizierte Propranolol-Gabe (0,15 mg/kg) auslösbare Senkung des LVDG wertvoll sein [4]. Dies bedarf jedoch weiterführender prospektiver klinischer Studien. Einfluss auf die Effektivität einer NSBB-Therapie bei portaler Hypertonie nehmen die NSBB-Dosis sowie die Ausprägung der porto-systemischen Kollateralen. Keine wesentliche Rolle für das klinische Ansprechen scheinen dagegen das Child-Stadium, die Beta2-Rezeptor-Affinität, -Dichte und/oder -Nukleotid-Polymorphismen zu spielen [10, 15, 27, 108].

Therapie

Propranolol wird üblicherweise zweimal täglich oral verabreicht und schrittweise bis zur maximal tolerierten Dosis gesteigert. Hierbei wird orientierend eine Reduktion der Ruheherzfrequenz um etwa 20 bis 25% angestrebt, die jedoch nicht mit dem Abfall des Pfortaderdrucks korreliert.

Für eine suffiziente Reduktion des LVDG muss oft eine ausreichend hohe Propranolol-Dosierung erreicht werden. Der kardiale Effekt des nichtselektiven Betablockers äußert sich dagegen bereits unter niedriger Dosierung in einer Abnahme der Herzfrequenz sowie des Herzzeitvolumens.

Diese NSBB-vermittelte Limitierung der kardialen Reserveleistung ist vermutlich auch der Grund für die berichtete vermehrte Auslösung eines Post-Parazentese-Syndroms in Anwesenheit von NSBB bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites [5]. Bekanntermaßen führt eine großvolumige Parazentese kompensatorisch zu einem Anstieg der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens bei gleichbleibendem arteriellem Blutdruck. NSBB verhindern dagegen die reflektorische Steigerung der Herzfrequenz und assoziieren mit einem deutlichen Abfall des arteriellen Blutdrucks nach Parazentese. Derselbe Mechanismus wird auch als ein wesentlicher Faktor für die beobachtete deutlich schlechtere Prognose von Patienten mit therapierefraktärem Aszites, die mittels NSBB behandelt wurden, verantwortlich gemacht [5, 109].

Ferner limitiert die relativ hohe Anzahl an Kontraindikationen (über 15% der Patienten) und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (ca. 15 bis 20% der Patienten) nicht selten die Anwendung von NSBB bei Patienten mit portaler Hypertension. Als Kontraindikationen sind hierbei die chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma bronchiale, Bradykardie (Hf <50 Schlägen/min) oder arterielle Hypotonie (RRsyst <85 mmHg) zu nennen. Herzrhythmusstörungen, AV-Blockaden, Abnahme der Insulinsekretion und der Glykogenolyse oder Maskierung von Hypoglykämiesymptomen sowie die Impotenz sind mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) [14].

Nadolol und Timolol

Andere NSBB sind, wie Nadolol [25], in Deutschland zur Therapie der portalen Hypertenison nicht verfügbar oder weisen, wie Timolol, ähnliche hämodynamische Effekte wie Propranolol auf, sind aber in ihrer Wirkung dem Propranolol vermutlich auch nicht überlegen. Alle drei NSBB (Nadolol, Timolol und Propranolol) wurden bis dato nicht direkt miteinander verglichen.

Vasoaktive Agonisten des V1a-Rezeptors

Vasopressin

Dieses Peptidhormon wird im Hypothalamus produziert. Vasopressin (antidiuretische Hormon, ADH) ist unter anderem für die Regulation des Wasserhaushalts via renale ADH-Rezeptoren und Regulation der Wasserrückresorption in den Sammelrohren bekannt. Die vasokonstriktorischen Effekte von Vasopressin machte man sich bereits vor mehr als 30 Jahren zu Nutze, indem es erstmals zur Therapie der akuten Varizenblutung eingesetzt wurde [120–123]. Aufgrund eines ausgeprägten UAW-Profils (Myokard-, Mesenterialischämie oder zerebrovaskuläre Ereignisse) [14], das überwiegend durch die systemische Vasokonstriktion und den dadurch bedingten Anstieg des peripheren Widerstands sowie Abnahme des HZV verursacht wird, ist eine Monotherapie mit Vasopressin nicht mehr Gegenstand eines modernen Managements von Komplikationen der portalen Hypertension.

Terlipressin

Bei diesem Arzneistoff handelt sich um ein synthetisch hergestelltes und langwirksames ADH-Analogon (Tri-glycyl-lysin-vasopressin). In vivo wird Terlipressin aus einer inaktiven Vorstufe unter Abspaltung von Glycylresten in ein vasoaktives Lysin-Vasopressin umgewandelt. Terlipressin wird überwiegend mittels Endopeptidasen eliminiert und nur zu 1% renal ausgeschieden.

Wirkung. In Gegensatz zu Vasopressin verursacht Terlipressin eine prolongierte Reduktion des portal-venösen Drucks [40, 41]. Es wird neben der Therapie einer akuten Varizenblutung auch zur Behandlung des HRS eingesetzt. Die Wirkung von Terlipressin wird über drei bekannte Vasopressin-Rezeptor-Subtypen (V1a, V1b, V2) vermittelt. Die Verteilung und Dichte der Vasopressin-Rezeptoren ist für den pharmakologischen, vornehmlich splanchnischen hämodynamischen Effekt ursächlich. Der vaskuläre V1-Rezeptor vermittelt eine Vasokonstriktion und ist dominant in der glatten Gefäßmuskelschicht der Splanchnikusarterien lokalisiert. Durch die verstärkte Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien, des Gastrointestinaltrakts oder des Uterus kann es zu Dyspnoe, Erhöhung der Darmmotilität oder zur Abnahme der Uterusperfusion kommen. Zudem kann der Einsatz von Terlipressin bei Patienten mit portaler Hypertonie und gastrointestinaler Blutung eine Hyponatriämie verursachen [124]. Prinzipiell weist Terlipressin aber gegenüber anderen V1-Vasopressin-Rezeptoragonisten, beispielsweise Ornipressin, ein an Häufigkeit und Schweregrad günstigeres Nebenwirkungsprofil auf.

Therapie und Wirksamkeit. Therapeutisch, im Rahmen einer Varizenblutung eingesetzt, wird Terlipressin bevorzugt intravenös (z.B. 2 mg/4 Stunden) verabreicht. Die Therapie wird hierbei bis zum Erreichen einer blutungsfreien Periode von 24 bis 48 Stunden beibehalten. Anschließend kann die Therapie in einer Dosis-reduzierten Form (z.B. 1 mg/4 Stunden) für die Gesamtdauer von fünf Tagen fortgeführt werden. Hierbei reduziert die intravenöse Gabe von 2 mg Terlipressin den LVDG um etwa 15±9% [42, 94]. In frühen Studien, in denen Terlipressin mit Plazebo-Präparaten bei akuter Varizenblutung verglichen wurde, konnte eine signifikante Senkung der Mortalität bestätigt werden [43, 44].

Metaanalysen hinsichtlich der Terlipressin-Anwendung zur Behandlung des HRS zeigen ebenfalls einheitlich eine deutliche Verbesserung der renalen Funktion und Rückbildung des HRS bei etwa der Hälfte der behandelten Patienten [45, 110]. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) bei HRS Typ I den Einsatz von Terlipressin (in Kombination mit Albumin), da dies das kurzfristige Überleben steigert. Dabei sollte Terlipressin in einer Dosis von 2 bis 4 mg/Tag begonnen und im Verlauf nach Bedarf gesteigert werden (maximale Dosis 8 bis 12 mg/Tag) und über mindestens drei Tage durchgeführt werden [125]. Der Therapieerfolg von Terlipressin, beispielsweise im Rahmen einer HRS-Typ-1-Behandlung, ist eng an die Verbesserung der hämodynamischen Situation des Patienten geknüpft. Ein Therapieansprechen äußert sich in einem signifikanten Anstieg des arteriellen Blutdrucks und in der Suppression der markant erhöhten Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des sympathischen Nervensystems. Zu den unabhängigen prädiktiven Faktoren eines Therapieansprechens zählen zum einen der basale Serumbilirubinwert und zum anderen ein Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks um wenigstens 5 mmHg am dritten Behandlungstag [106]. So sprachen alle Patienten mit einem initialen Serumbilirubinwert von<10 mg/dl sowie einem Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks 5 mmHg innerhalb von drei Behandlungstagen auf eine Therapie mit Terlipressin, kombiniert mit Humanalbumin, an. Demgegenüber profitierten von dieser Therapie nur 9% der Patienten mit einem Serumbilirubin 10 mg/dl und RR-Veränderungen <5 mmHg [106].

Somatostatin und Somatostatin-Analoga

Somatostatin

Das aus 14 Aminosäuren bestehende endokrine Pankreashormon weist zahlreiche inhibitorische Funktionen auf, beispielsweise Hemmung des Somatotropins im Hypothalamus oder Hemmung sekretorischer Hormone im gastrointestinalen Trakt. Somatostatin wird nicht nur in den Delta-Zellen des Pankreas, sondern auch im Hypothalamus und im gastrointestinalen Trakt gebildet [46, 47, 101–104].

Die Halbwertszeit von Somatostatin ist bei gesunden Menschen äußerst kurz. Sie verlängert sich jedoch bei älteren Menschen und bei nieren- und lebererkrankten Patienten [48, 49]. Diese kurze Halbwertszeit erlaubt den therapeutischen Einsatz von Somatostatin lediglich als Dauerinfusion. Hierbei werden im Rahmen der Therapie einer akuten Varizenblutung initial 250 µg als Bolus und anschließend 250 µg/Stunde als Dauerinfusion mittels Perfusor verabreicht.

Wirkung. Die Wirkung von Somatostatin wird womöglich durch mehrere Mechanismen verursacht. Somatostatin hemmt die Wirkung gastrointestinaler Vasodilatatoren, wie Glucagon, und potenziert den Effekt Proteinkinase-C-abhängiger Vasokonstriktoren, was in der Abnahme der splanchnischen Durchblutung mündet [54].

Sicherheit. Schwere UAW bei Anwendung von Somatostatin kommen kaum vor. Häufiger dagegen sind moderate Erscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen (25%) oder Hyperglykämie (4%). Selten berichten zudem die Patienten über Bauchkrämpfe, Diarrhö sowie tachy- oder bradykarde Herzrhythmusstörungen [55].

Wirksamkeit. Vier Plazebo-kontrollierte Doppelblind-Studien im Rahmen der Behandlung einer akuten Varizenblutung kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Nur zwei dieser Studien zeigten einen deutlichen Vorteil für die Somatostatin-Behandlung [50, 53]. In den anderen konnten diese Ergebnisse nicht bestätigt werden [51, 52]. Drei randomisiert-kontrollierte Studien verglichen die Wirkung von Somatostatin und Terlipressin miteinander. Die beiden Pharmaka unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich der Blutungskontrolle, des frühen Blutungsrezidivs, des Bedarfs an Blutprodukten, der Mortalität und der UAW [126–128].

Octreotid

Die Notwendigkeit der therapeutischen Dauerinfusion von Somatostatin ebnete den Weg für die Herstellung von länger wirksamen Somatostatinanaloga. Einige Hundert wurden hergestellt, aber nur das cyclische Octapeptid Octreotid wird bei Pfortaderhochdruck therapeutisch eingesetzt.

Octreotid inhibiert die Freisetzung von Glucagon und Insulin und ist dabei 1,3-mal potenter als Somatostatin. Hypersekretorische Rebound-Phänomene treten im Gegenteil zur Somatostatin-Therapie nicht auf.

Unterschiede zu Somatostatin bestehen für Octreotid auch in der Bindungsaffinität zu den einzelnen Somatostatin-Rezeptoren.

Therapie. Eine exakte Dosierung zur Therapie einer akuten Varizenblutung wurde bis dato nicht festgelegt. Für gewöhnlich wird initial ein Bolus mit 50 µg verabreicht mit nachfolgender Dauerinfusion von 25 bis 50 µg/Stunde.

Sicherheit. Das UAW-Profil im Rahmen der Octreotid-Behandlung gestaltet sich ähnlich dem für Somatostatin. Zu den häufigsten UAW gehören Übelkeit, Bauchkrämpfe, Malabsorption von Fett und Flatulenz. Diese treten unmittelbar nach Therapiebeginn auf und sind abhängig von der Dosis des verabreichten Pharmakons. Nach Beendigung der Therapie kommt es innerhalb von 10 bis 14 Tagen in der Regel zur spontanen Rückbildung der unerwünschten Symptomatik [56].

Therapie. Eine Monotherapie der akuten Varizenblutung mittels Octreotid wird kontrovers bewertet. Verglichen mit Plazebo, in einer einzigen bis dato durchgeführten Studie, konnte kein vorteilhafter Effekt der Substanz hinsichtlich einer Blutungskontrolle dokumentiert werden. Octreotid als Bolusgabe ist zwar befähigt, eine rasche und signifikante Senkung des Portaldrucks herbeizuführen, vermag jedoch diesen Effekt bei kumulativer Gabe nicht beizubehalten. Repetitive Bolusgaben führen zur Tachyphylaxie und zum Wirkungsverlust [57]. Die Therapieempfehlung stützt sich auf eine Studie zum Einsatz des Somatostatin-Analogons Vapreotid bei akuter Varizenblutung, in der gezeigt werden konnte, dass die Kombination aus Vapreotid und endoskopischer Behandlung einer alleinigen endoskopischen Therapie hinsichtlich der Blutungskontrolle überlegen ist [58]. Allerdings gilt es festzuhalten, dass die kürzlich randomisiert durchgeführte Untersuchung zur Effektivität des Octreotid-Depotpräparats (Sandostatin® LAR®) im Langzeiteinsatz keinerlei Wirkung auf den LVVD nachweisen konnte [100]. Daher kommt unserer Meinung nach dem Einsatz von Octreotid zur pharmakologischen Senkung des Portaldrucks zumindest als Monotherapie kein Stellenwert zu.

Zur Therapie des HRS wurde Octreotid in Kombination mit Albumin und Midodrin, einem Alpha-Adrenorezeptor-Agonisten, getestet. Nach 14- bis 20-tägiger Behandlungsdauer kam es zu einer signifikanten Verbesserung der renalen Funktion [59, 107]. Auch wenn direkte Vergleichsstudien zu Terlipressin fehlen, sind die Wirksamkeit und die Rate des Therapieansprechens durch Einsatz von Octreotid beim HRS als vergleichsweise suboptimal zu bezeichnen.

Zusammenfassung

Nichtselektive Betablocker stellen das pharmakologische Mittel der ersten Wahl zur dauerhaften Portaldrucksenkung mit Ziel einer Primär- und Sekundärprophylaxe einer Varizenblutung dar und sollten unabhängig vom Präparat in der klinisch maximal verträglichen Dosis verabreicht werden, um den Therapieeffekt zu optimieren. Im Rahmen einer akuten Varizenblutung oder eines hepatorenalen Syndroms (Typ I) mit Notwendigkeit einer stationären Behandlung zeichnet sich unserer Meinung nach Terlipressin durch eine bessere Datenlage, vermutlich länger anhaltende Wirksamkeit und Effektivität gegenüber den Somatostatin-Derivaten aus und sollte daher zum Einsatz kommen (siehe auch Tab. 1 und Tab. 2).

Tab. 1. Effekt untersuchter, klinisch relevanter Arzneistoffe auf den Lebervenendruckgradient (LVDG)

Pharmakon

Applikationsform/Dosis

Akute/Chronische Studie (Gabe)

LVDG-Senkung in % vom Ausgangswert

min. – max.

bzw. Auswahl

Referenz

(Beispiel)

Propranolol

p.o. 40–320 mg (mittlere Dosis 80 mg/d) bzw.

Chronisch

13–29%

[111, 112]

p.o. 90 mg/d

24%

Propranolol

i.v. 0,15 mg/kg KG

Akut

10–20%

[4]

Nadolol

p.o. 80 mg

Akut

17%

[7]

Nadolol

p.o. 72 mg (nach Reduktion der Hf errechnete mittlere Dosis)

Chronisch

14%

[7]

Timolol

p.o. 10 mg

Akut

12±8%

[114]

Atenolol

p.o. 100 mg

Akut

16%

[36]

Carvedilol

p.o. 25 mg (2 Stunden)

Akut

20,4±2%

[35]

Vasopressin

i.v. 1 U Bolus

Akut

16±11%

[39]

Terlipressin

i.v. 2 mg Bolus

Akut

15±9%

[42]

Somatostatin

i.v. 250 µg Bolus und 250 µg/h

Akut

10±6%

[42]

Octreotid

i.v. 100 µg Bolus

Akut

44,5±17,8%

[105]

Glyceroltrinitrat

s.l. 0,4–0,6 mg

Akut

14±16%

[61]

ISMN

p.o. 2×40 mg

Chronisch

9±5%

[115]

Prazosin

p.o. 2 mg

Akut

25,7%

[28]

Prazosin

p.o. 2×5 mg

Chronisch

19,1%

[28]

Clonidin

i.v. 150 µg

Akut

19,7%

[76]

Enalapril

i.v. 2,5 mg

Akut

18%

[84]

Captopril

p.o. 25 mg/d

Chronisch

3±9,3%

[116]

Irbesartan

p.o. 150 mg/d

Nach 7 Tagen

12,2±6,6%

[88]

Losartan

p.o. 6,25–50 mg/d

Chronisch

2±12%

[117]

Olmesartan

p.o. 10 mg

Chronisch

16,8±22,0%

[118]

Spironolacton

p.o. 100 mg/d

Chronisch

21,8%

[89]

Prazosin +

Propranolol

p.o. 1 mg – max. 10 mg/d

p.o. 40 mg – nach Hf und RR

Chronisch

24,2±11%

[74]

Propranolol +

ISMN

p.o. 40 mg – nach Hf und RR

p.o. 20–80 mg/d

Chronisch

16,1±11%

[74]

Propranolol +

ISMN

i.v. 0,1 mg/kg KG +

p.o. 20 mg ISMN

Akut

19,8±5,2%

27%

[69]

Propranolol + Spironolacton

p.o. 2×40 mg (ggf. Dosisanpassung nach Hf und RR) +

100 mg

Nach 8 Tagen

26,94%

[92]

Simvastatin

p.o. 20–40 mg

Chronisch

8,3%

[96]

Dargestellt sind aktuell getestete und teilweise bereits zur Therapie der portalen Hypertension eingesetzte Arzneistoffe mit der prozentual erzielten Reduktion des LVDG. Die zitierten Originalarbeiten sind exemplarisch gewählt und es besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Hf: Herzfrequenz; ISMN: Isosorbid-5-mononitrat; RR: Blutdruck

Tab. 2. Aktuelle Arzneistoffe zur pharmakologischen Therapie der portalen Hypertension

Pharmakon

Applikationsform/Dosis

Anwendungsgebiet

Propranolol

p.o. Beginn mit 2×20 mg/d, Dosissteigerung bis Herzfrequenz von 55 Schlägen/min. bzw. max. tolerable Dosis erreicht wurde

Primäre/Sekundäre Varizenblutungsprophylaxe

Nadolol

p.o. Beginn mit 1×40 mg/d, Dosissteigerung bis Herzfrequenz von 55 Schlägen/min. bzw. max. tolerable Dosis erreicht wurde

Primäre/Sekundäre Varizenblutungsprophylaxe

ISMN (in Kombination mit NSBB)

p.o. Beginn 1 x/d 10 mg (abends), Dosissteigerung bis max. 2×20 mg oder RR syst. min. 95 mmHg

Sekundäre Varizenblutungsprophylaxe

Terlipressin

i.v. Bolus von 0,5 mg,
bei HRS-I dann Dosissteigerung nach Bedarf auf max. 2 mg/4–6 h

Akute Varizenblutung, HRS-I

Somatostatin

i.v. 250 µg Bolus,
anschließend 250 µg/h als Dauerinfusion

Akute Varizenblutung

Octreotid

i.v. 50 µg Bolus,
anschließend 50 µg/h als Dauerinfusion

Akute Varizenblutung

Dargestellt sind aktuell verwendete Arzneistoffe zur Behandlung verschiedener Komplikationen der portalen Hypertension in der laut Studienlage empfohlenen Dosierung und unter Angabe der jeweiligen Indikation. HRS: hepatorenales Syndrom; ISMN: Isosorbid-5-mononitrat; RR: Blutdruck

Arzneimittel zur Senkung des intrahepatischen Gefäßwiderstands

Der erhöhte intrahepatische Gefäßwiderstand wird im Wesentlichen durch ein Ungleichgewicht vasokonstriktiver und vasodilatativer Effekte vermittelt (Abb. 2). Dieses ist gekennzeichnet durch eine verminderte lokale Freisetzung vasodilatierender Substanzen (z.B. Stickstoffmonoxid, NO) und vermehrte intrahepatische Bildung vasokonstriktiver Mediatoren sowie eine gesteigerte intrahepatische Rezeptorexpression (z.B. Endothelin, Angiotensin II) und damit auch durch die Wirkung dieser Vasokonstriktoren [3, 93, 99]. Das Wissen über diese Pathophysiologie ebnete den Weg für alternative pharmakologische Lösungsversuche zur Senkung der portalen Hypertension via Reduzierung des intrahepatischen Gefäßwiderstands. Dabei haben viele der experimentell erhobenen Befunde leider noch keine adäquate Übersetzung in klinische Studien gefunden.

Das Problem einer jeden pharmakologischen Therapie mit Ziel der intrahepatischen Herabsetzung des Gefäßwiderstands ist es, das Arzneimittel ausreichend und idealerweise selektiv lokal intrahepatisch anzubieten und zur Wirkung zu bringen. Dies wird durch die mit zunehmender Zirrhose gestörte Mikrozirkulation sowie ein mit dem Schweregrad der portalen Hypertension zunehmendes porto-systemisches Shunting erschwert. Ferner kann im Falle einer systemischen Wirkung eines vasodilatativ wirkenden Arzneimittels (z.B. via Shunting) die periphere arterielle Vasodilatation verstärkt und damit die hämodynamische Dysregulation des Patienten fatal verschlechtert werden.

Abb. 2. Pathophysiologie der dynamischen Komponente des erhöhten intrahepatischen Gefäßwiderstands (IHVR) bei Leberzirrhose (unter Einbeziehung tierexperimenteller Arbeiten). AT: Angiotensin; CO: Kohlenstoffmonoxid; ET: Endothelin; H2S: Schwefelwasserstoff; LT: Leukotrien; NA: Noradrenalin; NO: Stickstoffmonoxid; Tx: Thromboxan

Erhöhung der intrahepatischen Stickstoffmonoxid-(NO-)Produktion

Vasodilatatoren (Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN) und Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)

Bei Patienten mit Leberzirrhose liegt eine intrahepatische Endotheldysfunktion vor. Diese führt zu einer gestörten durchflussbedingten Vasorelexation [159]. Die insuffiziente endotheliale NO-Produktion ist in einer zirrhotischen Leber einer der wesentlichen pathogenetischen Faktoren für die Erhöhung des intrahepatischen Gefäßtonus [160, 161]. Die Abnahme der NO-Bioverfügbarkeit wird hierbei zum einen durch die verminderte Expression und/oder posttranslationale Regulation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) verursacht [160, 163, 164]. Folge ist zum Beispiel, dass die postprandiale Blutvolumenzunahme in der splanchnischen Zirkulation von einer zirrhotischen Leber nicht mehr optimal bewältigt werden kann, was mit einem zusätzlichen Anstieg des Pfortaderdrucks einhergeht [162].

Nitrovasodilatatoren vermindern den portalen Druck daher vornehmlich über eine Senkung des intrahepatischen wie auch des porto-kollateralen Gefäßwiderstands (in geringerem Maße sowie dosisabhängig über eine reflektorische splanchnische Vasokonstriktion). Sowohl das kurzwirksame Glyceroltrinitrat als auch das langwirksame ISMN und ISDN verursachen eine Vasodilatation der glatten Gefäßmuskelzelle via NO-Produktion. Die sublinguale Applikation von Glyceroltrinitrat bei Patienten mit Zirrhose und portaler Hypertonie vermindert den LVDG innerhalb von Minuten [61]. Aufgrund des minimalen First-Pass-Metabolismus war das langwirkende ISMN Mittel der Wahl im experimentellen Einsatz bei portaler Hypertonie und ist daher von allen Nitraten das in klinischen Studien am häufigsten untersuchte Präparat. Die genannten Effekte resultierten auch in einer entsprechenden Varizendrucksenkung [62]. Das Ausmaß der Reduktion des LVDG variiert jedoch deutlich von Studie zur Studie, was vermutlich auf Unterschiede im untersuchten Patientengut zurückzuführen ist.

In der Primärprävention einer Varizenblutung fand sich für ISMN verglichen mit Nadolol oder Propranolol zwar ein signifikant günstigeres UAW-Profil, jedoch zeigte sich eine schlechtere präventive Effektivität [63, 64]. Eine hohe Dosis von ISMN verstärkt zudem bei Zirrhosepatienten die Gewebshypoxie und kann zum systemischen Laktatanstieg führen [67]. Des Weiteren ist eine exakte Dosierung von ISMN bei Patienten mit Leberzirrhose schwierig, da das Präparat hepatisch eliminiert wird. So führte eine prophylaktische ISMN-Monotherapie bei Zirrhosepatienten im Alter über 50 Jahre zu einer gesteigerten Langzeitmortalität im Vergleich zu einer Therapie mit Propranolol [63]. Daher sollte ISMN in der Primärprophylaxe der Varizenblutung nicht als Monotherapeutikum eingesetzt werden.

Eine pharmakologische Kombinationstherapie hat zum Ziel, durch Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus einen additiven oder gar synergistischen Effekt hinsichtlich der Senkung des portalen Drucks zu erzielen. So fanden Garcia-Pagan et al. bereits 1991, dass durch die kombinierte Gabe von Propranolol und ISMN eine signifikant stärkere Senkung des LVDG als durch die alleinige Gabe von Propranolol erreicht werden konnte [71, 78]. Dabei lässt sich durch Zugabe von ISMN auch bei primärem Nicht-Ansprechen einer Beta-Blockade der portale Druck signifikant senken [70]. Seither haben mehrere Untersuchungen zum Einsatz von NSBB und Nitrovasodilatatoren bestätigt, dass hierdurch der portale Druck häufiger und stärker gesenkt wird als durch eine NSBB-Monotherapie, was mit einer entsprechenden zusätzlichen Abnahme der Inzidenz einer Rezidiv-Varizenblutung verbunden ist [68]. Allerdings muss betont werden, dass dieser Vorteil insbesondere deutlich bei Patienten der Child-Klasse A und weitaus weniger bei fortgeschrittenen Zirrhosestadien zu beobachten ist.

Zwischenfazit

Diese Daten unterstreichen die entscheidende Bedeutung der Selektion von Patienten hinsichtlich der Gabe von organischen Nitraten. So sollten Nitrate bevorzugt in frühen Stadien der Leberzirrhose eingesetzt werden, wenn keine oder nur wenige Kollateralen entwickelt sind und die hepatische Mikrozirkulation Hauptziel der Arzneimittelwirkung ist, während bei fortgeschrittener Leberzirrhose – insbesondere unter dem Aspekt des möglichen UAW-Profils – Zurückhaltung angeraten ist. Daher weist die aktuelle Baveno-V-Leitlinie zwar klar auf den vermutlich verbesserten portal-hypotensiven Effekt einer kombinierten Betablocker-plus-Nitrat-Therapie hin, empfiehlt diese zur Rezidivblutungsprophylaxe jedoch zurückhaltend für beispielsweise Patienten mit ablehnender Haltung gegenüber der Durchführung einer Varizenbandligatur [94].

Simvastatin/Atorvastatin

Bei Simvastatin handelt es sich um einen HMG-CoA-Reductasehemmer (Cholesterolsyntheseenzymhemmer, CSE-Hemmer), der zur Reduktion der LDL-Serumspiegel eingesetzt wird. In weiteren experimentellen und humanen Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass CSE-Hemmer befähigt sind, den intrahepatischen Gefäßwiderstand zu verringern und damit den Blutfluss einer zirrhotisch umgebauten Leber signifikant zu verbessern [95, 97]. Diese Effekte werden vermutlich im Wesentlichen durch die Hochregulierung der eNOS-Aktivität und dem daraus resultierenden Anstieg der lokalen NO-Produktion vermittelt [95].

Atorvastatin vermag zudem den in zirrhotischer Leber hochregulierten RhoA/Rho-Kinase-Signalweg zugunsten der NO/Proteinkinase-G-Enzymkaskade zu reduzieren [95].

Die daraus resultierende und experimentell dargestellte lokale und selektive Gefäßerweiterung intrahepatischer Widerstandsgefäße macht CSE-Hemmer vermutlich zu dominant hepatisch wirkenden Vasodilatatoren [95–97]. In einer 2009 erschienenen Studie von Abraldes et al. erzielte eine 1-monatige Therapie mit Simvastatin (p.o. initial 20 mg/Tag und Steigerung auf 40 mg/Tag ab Tag 15) eine LVDG-Senkung von 8,3%±12,2% [96]. In Kombination mit NSBB konnte eine noch stärkere Reduktion erreicht werden (–11%).

Kopfschmerzen, Myalgien, abdominale Beschwerden sowie Obstipation und Übelkeit gehören zu den häufig beschriebenen UAW der CSE-Hemmer. Die Rhabdomyolyse mit Creatinkinase-Anstieg und Verschlechterung der renalen Retention ist mit einer Inzidenz von weniger als 0,5% zwar eine seltene und dosisabhängige, jedoch gravierende UAW des Arzneistoffs [98]. Kontraindiziert ist die Simvastatin-Gabe bei Schwangeren und stillenden Frauen [98].

Zwischenfazit

Ehe ein Einsatz von CSE-Hemmern bei Leberzirrhose routinemäßig zu empfehlen ist, müssen weitere prospektive, klinische und vor allem Langzeitstudien den Benefit dieser Substanzgruppe insbesondere im Hinblick auf klinische Endpunkte und Mortalität untersuchen.

Adrenerge Antagonisten

Prazosin

Das Chinazolin-Derivat ist ein oraler, potenter, postsynaptischer und selektiver Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist. Prazosin wird zur Therapie der arteriellen Hypertension sowie der Herzinsuffizienz eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit der Substanz liegt bei 60% und wird durch den First-Pass-Metabolismus und durch das Alter des Patienten beeinflusst. Es wird überwiegend – zu 90% mittels Dealkylierung – hepatisch eliminiert [72]. Die Wirkung bei Leberzirrhose und portaler Hypertension ist mit einem Anstieg des hepatischen Blutflusses vergesellschaftet, was eine Abnahme des vaskulären Widerstands der zirrhotischen Leber widerspiegelt. Die orale Gabe von 2 mg Prazosin verursachte in Studien bereits nach einer Stunde eine LVDG-Senkung von 25,7±4,3% [28]. Die chronische Applikation von 2-mal 5 mg Prazosin pro Tag über drei Monate konnte den LVDG um 19,1±2,4% reduzieren und stellt damit in der Monotherapie einen der potentesten pharmakologischen Ansätze dar [28].

Allerdings kommt es bei einem nicht unerheblichen Anteil der Patienten unter dauerhafter Gabe von Prazosin zu einer verstärkten Abnahme des arteriellen Blutdrucks mit konsekutiver Zunahme der Plasmareninaktivität, Natriumretention und damit Dekompensation mit Auftreten von Aszites und Knöchelödemen [73].

Auch eine zusätzliche Gabe von Propranolol erbrachte keine wesentliche Reduktion der Häufigkeit und/oder des Schweregrads dieser UAW [74].

Zwischenfazit

Die beobachteten UAW limitieren den Einsatz der Substanz bei portaler Hypertonie und Prazosin findet daher in der aktuellen Baveno-V-Leitlinie keine Berücksichtigung. Vermutlich dürfte jedoch eine initial niedrig dosierte Prazosin-Gabe sequenziell nach Etablierung einer NSBB-Therapie mit gegebenenfalls im Verlauf angepasster Dosissteigerung (vergleichbar den Empfehlungen in der Therapie der Herzinsuffizienz) zu einer wesentlich besseren Verträglichkeit auch bei Zirrhosepatienten führen, wurde jedoch bisher nicht hinreichend untersucht.

Carvedilol

Der Arzneistoff ist ein potenter NSBB mit zusätzlicher milder anti-alpha1-adrenerger Wirkung [26], der den durch sympathische Überstimulation erhöhten hepatisch-vaskulären Widerstand einer zirrhotisch umgebauten Leber senken kann. Diese Wirkkomponente führt zu einer Zunahme der Leberperfusion und trägt zur Verminderung des Pfortaderdrucks bei [28]. Daher lässt sich mit Carvedilol eine stärkere Reduktion des Portaldrucks erzielen als durch eine Propranolol-Therapie [27, 34, 35].

Carvedilol wird rasch resorbiert und erreicht seine Spitzenplasmaspiegel ein bis zwei Stunden nach oraler Applikation. Arzneistoffe, welche die Cytochrom-P450–2D6-Aktivität inhibieren (z.B. Fluoxetin oder Propafenon), erhöhen die Serumkonzentration von Carvedilol. Sowohl Patienten, die älter sind als 65 Jahre, als auch Patienten mit chronischer Lebererkrankung weisen eine verzögerte renale Clearance bezüglich des Arzneistoffs auf [35]. In diesem Fall und vermutlich generell empfiehlt sich, Carvedilol anfänglich niedrig zu dosieren (6,25 mg/Tag). Im weiteren Verlauf wird es schrittweise erhöht. Die maximale Dosis beträgt 25 mg/Tag. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 85 kg beträgt die Maximaldosis an Carvedilol 50 mg/Tag [35]. Die Dosisanpassung sollte langsam, in 1- bis 2-wöchigen Abständen erfolgen. Bei systolischen Blutdruckwerten von <90 mmHg oder bei einer Herzfrequenz von <50 bpm darf die Carvedilol-Dosis nicht mehr gesteigert werden. Die Einnahme des Arzneistoffs in Verbindung mit Mahlzeiten verlangsamt die Absorption und reduziert das Auftreten von UAW [35].

In einigen hämodynamischen Studien konnte bei Patienten mit Leberzirrhose und endoskopisch gesicherten Ösophagusvarizen beobachtet werden, dass Carvedilol dosisabhängig zu einer Reduktion des LVDG um 16% bis 43% führt [27, 29–35, 130]. Verglichen mit Propranolol zeigte sich nach Einnahme von Carvedilol eine signifikant größere Reduktion des LVDG und damit erhöhte Anzahl von Therapie-Respondern (58% vs. 28%) [27, 35]. Schließlich fand eine randomisiert-kontrollierte Studie von Tripathi et al. zur Primärprophylaxe einer Varizenblutung für Carvedilol (6,25–12,5 mg/Tag) eine niedrigere Blutungsrate im Vergleich zur endoskopischen Varizen-Bandligatur [130]. Diese Ergebnisse suggerieren eine pharmakologische Überlegenheit von Carvedilol gegenüber herkömmlichen NSBB. Zu beachten gilt jedoch, dass

  • die Studie von Tripathi et al. in der Per-Protokoll-Auswertung keine signifikanten Ergebnisse erbrachte und auch für die sehr hohe Rate an Blutungsepisoden im Ligatur-Arm der Behandlung kritisiert wurde [131] und
  • die ausgeprägten vasodilatativen Eigenschaften von Carvedilol eine arterielle Hypotension auslösen und die Natriumretention verstärken können, was insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose von großer Relevanz ist und vermieden werden sollte.

Zwischenfazit

Schließlich muss betont werden, dass der direkte randomisierte Vergleich von Carvedilol mit einem NSBB, zum Beispiel Propranolol, zur Effektivität in der Primärprophylaxe der Varizenblutung noch aussteht. Propranolol ist zudem kosteneffektiver und weitaus umfangreicher klinisch erprobt als Carvedilol. Daher müssen weitere adäquate prospektive klinische Studien den optimalen Einsatz (Dosierungsschema und Patientenselektion) von Carvedilol bei Zirrhosepatienten evaluieren. Bis dahin könnte Carvedilol in zwei nachfolgenden klinischen Gegebenheiten zum Einsatz kommen: zum einen bei Patienten mit bereits gestellter Indikation zur Therapie der portalen Hypertension mit gleichzeitig bestehender arterieller Hypertonie; des Weiteren als eine Alternative bei fehlender Ansprechbarkeit und inadäquater LVDG-Reduktion unter Propranolol- oder Nadolol-Therapie.

Clonidin

Der Arzneistoff vermittelt einen anti-sympathikotonen Effekt über die agonistische Wirkung an prä- und postsynaptischen Alpha2-Rezeptoren [75, 79, 80]. Die Bioverfügbarkeit der Substanz liegt bei 75%. Clonidin wird zu 70% renal und zu 30% hepato-biliär eliminiert. Während der systemischen Zirkulation verursacht Clonidin eine Senkung der Herzfrequenz, des Herzzeitvolumens und des arteriellen Blutdrucks. Die Reduktion des LVDG wird durch die Abnahme des porto-hepatischen Widerstands und des splanchnischen Blutzuflusses verursacht [76, 77]. Intravenös appliziert (150 µg) verringert Clonidin nach 45 Minuten den LVDG um beinahe 20% [76]. Ferner steigert Clonidin die durch Aldosteron-Antagonisten induzierbare Natriurese und Diurese [132, 133]. Dabei ließ sich bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites dieser additive Effekt von Clonidin durch das Vorliegen eines günstigen Alpha2-Adrenorezeptor-Polymorphismus (ADRA2C Del 322–325) und die Höhe der basalen Noradrenalin-Serumspiegel vorhersagen [66]. So war durch die zusätzliche Gabe von Clonidin bei immerhin 60% der Patienten mit initial therapierefraktärem Aszites nach drei Monaten ein therapeutisches Ansprechen (definiert als KG-Abnahme um wenigstens 20% und Zunahme des Urin-Natriumvolumens [UNaV] um mindestens 20%) nachweisbar [66]. Daher könnte Clonidin in Zukunft ein wertvoller Baustein in der Therapie solcher Patienten mit therapierefraktärem Aszites darstellen. Zu den häufigsten UAW gehören anticholinerge Symptome wie Mundtrockenheit und Obstipation. Des Weiteren wurde über Müdigkeit, depressive Verstimmung, Benommenheit und orthostatische Hypotonie berichtet. In Kombination mit Neuroleptika, Diuretika, Alkohol und Hypnotika kann die Wirkung von Clonidin verstärkt werden. Trizyklische Antidepressiva können die Wirkung von Clonidin verringern [79, 80].

Zwischenfazit

Bei letztendlich bewiesener und potenter portal hypotensiver Wirksamkeit von Clonidin bei Leberzirrhose kann es als Reservearzneistoff durchaus eine gute Option darstellen. Allerdings fehlen bis dato valide prospektive randomisierte klinische Studien, die einen Benefit in Hinblick auf die Verhinderung lebensbedrohlicher Komplikationen der Leberzirrhose und vor allem Mortalität belegen.

Blockade des Renin-Aldosteron-Angiotensin-Systems (RAAS)

Im Rahmen der portalen Hypertension ist das RAAS als Kompensationsmechanismus der splanchnischen und systemischen Zirkulation aktiviert. Die Plasma-Renin-Aktivität ist bei Patienten mit Leberzirrhose gesteigert und korreliert mit dem LVDG [81]. Bei nachweislich erhöhten Serumspiegeln an Angiotensin II (AT-II) wird das Hormon als potenter Mediator beim Progress der portalen Hypertension angesehen [82]. Verstärkung Catecholamin-induzierter Vasokonstriktion im Portalsystem, profibrogene Wirkung auf die Myofibroblasten der Leber sowie renale Natrium- und Wasserretention, verursacht durch die induzierte Aldosteron-Sekretion, gehören zu den bekannten AT-II-Effekten [83].

Dies verleitet zur Annahme, dass durch Blockade des RAAS über AT-II-Rezeptorantagonisten oder über Angiotensin-Konversionsenzymhemmer (ACE-Hemmer) die portale Hypertension positiv beeinflusst werden könnte.

ACE-Inhibitoren

Die Wirksamkeit von Enalapril in Bezug auf die Modifikation des RAAS und somit die Senkung des Pfortaderdrucks wurde in zwei kleinen randomisierten Plazebo-kontrollierten Studien untersucht [84, 85]. Hierbei wurden 2,5 mg Enalaprilat, ein aktiver Metabolit von Enalapril, einmalig intravenös verabreicht [84]. Eine andere Studie von Svoboda et al. wählte eine dauerhafte (3-monatige) orale Applikation [85]. In beiden Studien konnte ein signifikanter portaldrucksenkender Effekt beobachtet werden, wobei die Ansprechbarkeit bei Patienten mit fortgeschrittener Leberdysfunktion (Child C) äußerst gering ausfiel. Die geringe Anzahl an Patienten sowie die unterschiedlichen Studieneinschlusskriterien machen eine Generalisierung dieser Daten jedoch unmöglich. Ferner gilt zu bedenken, dass es im Rahmen einer langfristigen ACE-Inhibition zur Aktivierung alternativer enzymatischer Signalkaskaden kommt. Sowohl Trypsin als auch Cathepsin können Angiotensin I in Angiotensin II überführen. Des Weiteren ist ACE an der Degradierung von Bradykinin mitbeteiligt, dessen Akkumulation während der ACE-Inhibition die hyperdyname Zirkulation verschlechtert.

Zwischenfazit

ACE-Hemmer sollten prinzipiell bei Zirrhosepatienten nur mit großer Zurückhaltung eingesetzt werden.

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

In Hinblick auf spezifische AT-II-Rezeptorantagonisten hatten bereits 1981 Arroyo et al. über eine signifikante Senkung des LVDG nach intravenöser Injektion von Saralasin, einem kurzwirksamen AT-II-Rezeptorantagonisten, berichtet [86].

Äußerst aussichtsreiche Daten präsentierten 1999 Schneider et al. nach oraler, einwöchiger Gabe von 25 mg/Tag Losartan bei 45 Patienten mit Leberzirrhose mit schwerer (LVDG >20 mmHg) sowie mäßiger (LVDG <20 mmHg) portaler Hypertension. Die Autoren beschrieben mit beinahe 45% eine exzessive Senkung des LVDG ohne eine statistisch fassbare Veränderung der systemischen hämodynamischen Parameter und ohne schwerwiegende UAW [87]. Allerdings war die Studie weder randomisiert noch verblindet und schloss überwiegend Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ein.

Tierexperimentelle Untersuchungen belegen jedoch eindeutig, dass höchstens 20 bis 30% des intrahepatischen Gefäßwiderstands pharmakologisch moduliert werden können [65]. Nachfolgende randomisierte, Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudien von Schepke et al. und Abraldes et al. konnten die außergewöhnlichen Ergebnisse von Schneider et al. nicht reproduzieren [88, 134]. Der Einsatz von Losartan (Initialdosis 6,25 mg/Tag und schrittweise Steigerung auf maximal 50 mg/Tag) erbrachte keinen und die Anwendung von Irbesartan (150 mg Tagesdosis) nur einen mäßigen portal hypotensiven Effekt (–12,2±6,6%). Ferner kam es bei Patienten im fortgeschrittenen Child-Stadium oder mit hohem Plasmarenin (900 µU/ml) zu einer Verschlechterung der systemischen Hämodynamik und der Nierenfunktion, was auch mehrere Patienten zum Abbruch der Studie zwang [88].

Zwischenfazit

Schlussfolgernd muss vor dem Einsatz von Angiotensin-II-Rezeptorblockern bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose nachdrücklich gewarnt werden, da hierdurch mit zum Teil fatalen UAW zu rechnen ist. Dagegen zeigt eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, dass bei Child-A-Patienten der Einsatz dieser Substanzklassen zu einer LVDG-Senkung führt, die in der Ausprägung mit der von NSBB vergleichbar ist und mit keinen schwerwiegenden UAW behaftet ist [135]. Dabei scheint eine Kombination mit NSBB keine zusätzliche Senkung des LVDG zu erzielen [136]. Zukünftige Studien müssen den Einsatz dieser Substanzen als Alternative zu NSBB und/oder in Kombination von NSBB hinsichtlich Effektivität in der Prophylaxe lebensbedrohlicher Komplikationen der portalen Hypertension evaluieren, um einen Einsatz in der klinischen Routine zu etablieren.

Antioxidanzien/Ascorbinsäure

Die intrahepatische endotheliale Dysfunktion und assoziierte verminderte NO-Bioverfügbarkeit in der Mikrozirkulation einer zirrhotischen Leber wird zum Teil auch durch einen Mangel an eNOS-Substrat sowie das Fehlen an Kofaktoren, notwendig für eine optimale eNOS-Aktivität, verursacht [3, 165]. Eine beschleunigte NO-Degradation durch die Interaktion mit reaktiven Sauerstoffspezies (Reactive oxygen species, ROS) spielt hierbei eine zentrale Rolle [167]. Ein Überangebot an ROS sowie eine verminderte antioxidative Abwehr und damit einhergehender vermehrter, oxidativer Stress wurde bei Zirrhose mehrfach beschrieben [166, 168].

Ascorbinsäure (Vitamin C) ist als potentes Antioxidans bekannt. Ihre optimierende Wirkung auf die NO-abhängige Vasorelaxation wurde bei Erkrankungen mit endothelialer Dysfunktion wie bei arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterolämie und koronarer Herzerkrankung, vielfach nachgewiesen [140–142, 150–152]. Der hauptsächliche Effekt von Ascorbinsäure liegt in der Neutralisation der ROS und größtenteils des Superoxid-Anions. Die Effekte verhindern die Degradation von NO durch ROS und erhöhen dadurch die NO-Bioverfügbarkeit [138, 139]. In einer Plazebo-kontrollierten Studie mit 37 Zirrhosepatienten wurde die Wirkung von 3 g Ascorbinsäure i.v. auf post- prandiale Veränderungen des LVDG untersucht [137]. Ascorbinsäure verminderte signifikant den durch eine Standardmahlzeit bei Zirrhosepatienten zu beobachtenden Anstieg des LVDG (4%±7% vs. 18%±10%, p<0,01). Dies war assoziiert mit einer signifikanten Abnahme der bei Zirrhosepatienten basal erhöhten Serumkonzentration an Malondialdehyd, das als Biomarker der Lipidperoxidation gilt.

Zwischenfazit

Diese Daten demonstrieren eindrucksvoll den möglichen portal-hypotensiven Effekt des Antioxidans und machen Ascorbinsäure zu einem potenziellen therapeutischen Agens in der Modulation der portalen Hypertension.

Zusammenfassung

Der Stellenwert einer pharmakologischen Modulation des intrahepatischen Gefäßwiderstands ist bei Zirrhosepatienten vielversprechend, jedoch nicht so gut etabliert wie der Einsatz von NSBB und Terlipressin. Dessen ungeachtet kann in der Varizenblutungsprophylaxe

  • ISMN bei Zirrhosepatienten im frühen Stadium und/oder bei Ablehnung einer Ligaturbehandlung additiv zu NSBB einen Benefit erbringen und
  • Carvedilol (d.h. anti-alpha1-adrenerge plus NSBB-Wirkung) unter engmaschigem Monitoring und langsamer Dosissteigerung bei ausgewählten Patienten als sehr aussichtsreich angesehen werden.

Bei nachgewiesener portal-hypotensiver Wirkung von Clonidin, CSE-Hemmern und Ascorbinsäure ergänzen diese Substanzen die pharmakologischen Therapiemöglichkeiten. Allerdings müssen hierzu jedoch prospektive Studien mit klinisch relevanten Endpunkten (vor allem auch zur Kombinationsbehandlung mit den anerkannten Erstlinientherapien) abgewartet werden (siehe auch Tab. 1 und Tab. 2).

Arzneimitteln mit anderen pharmakologischen Ansätzen

Modulation des Plasmavolumens: Diuretika

Die im Rahmen der portalen Hypertension entstehende Aktivierung des RAAS mit konsekutiver Rückresorption von Natrium und Retention von Wasser mündet in der Zunahme des Plasma- und Blutvolumens.

Die Annahme, Diuretika könnten über die Reduktion des Blutvolumens einen günstigen Einfluss auf die portale Hypertension ausüben, wurde in einigen Studien bereits seit den 60er-Jahren untersucht. In vergleichenden Studien konnte gezeigt werden, dass Spironolacton im Vergleich zu Furosemid einen stärkeren Effekt auf den LVDG ausübt.

In der 1991 erschienen Studie von Okumura konnte bei Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites, nach vierwöchiger Einnahme von Spironolacton, eine Abnahme des LVDG um mehr als 21,8±4,4% beobachtet werden, während in der Furosemid-Gruppe keine portal-hämodynamischen Änderungen beobachtet wurden [89].

Die dauerhafte Einnahme von Spironolacton kombiniert mit natriumarmer Ernährung zeigte, dass der eher moderate diätetische Effekt der Portaldrucksenkung unter Zugabe von Spironolacton deutlich höher ausfiel [90]. In einer 1996 durchgeführten Studie von Nevens et al. wurde nach täglicher Einnahme von 100 mg Spironolacton über einen Zeitraum von sechs Wochen eine signifikante Abnahme des Ösophagusvarizendrucks beschrieben [91]. Übereinstimmend dazu zeigte sich auch das Blutvolumen, das atriale natriuretische Peptid sowie die Plasmareninaktivität vermindert [91].

In einer 2008 erschienenen kleinen randomisierten Studie bei 35 Patienten mit Leberzirrhose und stattgehabter Varizenblutung wurde der additive Effekt von Spironolacton im Vergleich zu NSBB getestet. Hierbei erhielten 18 Patienten, von denen acht Aszites hatten, eine aus beiden Arzneimitteln kombinierte Behandlung über acht Tage. Demnach konnte in Kombination beider Substanzen der LVDG um fast 27% (vs. 10,2% unter Propranolol-Monotherapie; p<0,01) gesenkt werden [92].

Zwischenfazit

Sollte sich das verbesserte Ansprechverhalten mit größerer Reduktion des LVDG unter kombinierter Therapie aus Propranolol und Spironolacton in weiteren prospektiven randomisierten Studien und vor allem bei Patienten ohne Aszites, das heißt anderweitige Indikation für Spironolacton, bestätigen, so könnte es die therapeutischen Optionen bei diesen Patienten ergänzen.

Modulation der Darmflora/bakterielle Translokation

Die sogenannte bakterielle Translokation (BT) von Erregern aus dem Darm in mesenteriale Lymphknoten und/oder andere extraintestinale Lokalisationen ist ein entscheidender pathophysiologischer Mechanismus für die Entstehung und/oder Aggravation verschiedener Komplikationen der Leberzirrhose, unter anderem der sogenannten spontan-bakteriellen Peritonitis, der hepatischen Enzephalopathie oder des „Akut-auf-chronischen-Leberversagens“.

Faktoren, die eine BT bei Zirrhose begünstigen, sind die gehäuft zu beobachtende bakterielle Überwucherung, Veränderungen der intestinalen Permeabilität und vor allem Defizite der Immunabwehr [60]. Eine pathologisch gesteigerte BT und/oder bakterielle Infektionen (mit z.B. assoziierter Endotoxinämie) führen dabei zu einer Verschlechterung der splanchnischen und systemischen Hämodynamik mit Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands, Steigerung des HZV und Verringerung des mittleren arteriellen Blutdruckes [153, 154]. Darüber hinaus führen portal-venös in die Leber einströmende bakterielle Produkte zur Erhöhung des hepatischen Gefäßwiderstands, unter anderem vermittelt durch intrahepatische Freisetzung von beispielsweise Endothelinen oder Cyclooxygenase-Produkten [155, 156].

Antibiotika

Die Datenlage zur Therapie der portalen Hypertension mittels Modulation der Darmflora ist limitiert, aber vielversprechend. Durch selektive Darmdekontamination mittels Norfloxacin ließ sich bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose die Endotoxinkonzentration im Serum reduzieren und partiell die hyperdyname Zirkulation aufheben. Der LVDG zeigte sich hierbei jedoch nicht signifikant beeinflusst [38, 157].

Neben Chinolonen wird zur selektiven Darmdekontamination bei Leberzirrhose (insbesondere zur Prophylaxe der hepatischen Enzephalopathie) zunehmend Rifaximin verwendet [158]. Dieses oral verfügbare Rifamycin-Derivat wird enteral nicht absorbiert und entfaltet seine intestinale breite antibiotische Wirkung sowohl im aeroben als auch anaeroben grampositiven und -negativen Bereich. Zwei Pilotstudien untersuchten die Wirkung einer 4-wöchigen Rifaximin-Therapie (1200 mg/Tag) bei nutritiv-toxischer, hydropisch dekompensierter Leberzirrhose [17, 22]. Dabei zeigten beide Untersuchungen einen klaren Abfall der Endotoxin-Konzentration im Serum als Korrelat der effektiven Hemmung der BT bei diesen Patienten. Zudem zeigte sich bei 23/28 Patienten eine signifikante Abnahme des LVDG (im Mittel um 19,57%) und ließ sich eine Verminderung der hyperdynamen Zirkulation und Verbesserung der Nierenfunktion nachweisen [22].

Zwischenfazit

Beide oben genannten Studien weisen keinen Plazebo-Arm und nur eine kleine Patientenzahl auf, sodass weitere prospektiv-randomisierte Studien die zukünftige Bedeutung der selektiven, intestinalen Dekontamination zur Langzeitbehandlung/-Prävention von portal-hypertensiven Komplikationen klären müssen.

Es ist jedoch wichtig in diesem Zusammenhang auf das zunehmende Problem der Entwicklung von bakteriellen Resistenzen durch Langzeittherapie mit Antibiotika hinzuweisen. Insbesondere Zirrhosepatienten sind hierfür anfällig und im Falle einer Akquisition von multiresistenten Erregern mit einer deutlich erhöhten Mortalität behaftet [16]. Daher sollten nachhaltig und dringend andere Optionen zur Modulation der Darmflora untersucht werden. Hierbei könnten Pro-/Symbiotika in Zukunft einen Stellenwert erlangen, da sie nebenwirkungsarm und billig sind.

Pro-/Symbiotika

Die berichteten Effekte von Pro-/Symbiotika wirken den oben genannten Faktoren, die eine BT begünstigen, entgegen, indem sie eine bakterielle Überwucherung hemmen, die intestinale Barrierefunktion stärken und vielfältige immunmodulatorische Effekte vermitteln. Allerdings hängen diese Wirkungen in Ausmaß und Dauer von der Art, Dosis und Zusammensetzung des pro-/symbiotischen Präparats sowie verschiedensten Wirtsfaktoren ab. Zudem liegen auch hierzu nur wenige Studien am Kollektiv der Leberzirrhose vor. Einzig die Pilotstudie von Tandon et al. evaluierte bisher den Effekt auf den LVDG [149]. Hierbei wurde eine zweimonatige Therapie mit VSL#3 (900 Milliarden lebende, lyophilisierte Bakterien, davon vier Lactobacillus-Stämme, drei Bifidobacterium-Stämme und Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus-Spezien) bei acht Patienten mit LVDG >10 mmHg untersucht. Die Autoren konnten keinen signifikanten Effekt auf den LVDG oder die intestinale Permeabilität nachweisen. Es konnte lediglich ein milder, jedoch signifikanter Anstieg des Serum-Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) sowie eine Abnahme der Plasma-Aldosteronkonzentration verzeichnet werden [149]. Dagegen ließ sich durch Einsatz von Pro-/Symbiotika bei unterschiedlichen Zirrhosekollektiven eine Abnahme bakterieller Infektionen nach Lebertransplantation [144, 145], eine Linderung der hepatischen Enzephalopathie und sogar Verbesserung des Child-Pugh-Stadiums erzielen [143, 146–148].

Zwischenfazit

Insbesondere die Linderung der hepatischen Enzephalopathie und die Verbesserung des Child-Pugh-Stadiums, zumal randomisiert und Plazebo-kontrolliert nachgewiesen, belegen das mögliche Potenzial der wenig aufwendigen Behandlung mit Pro-/Symbiotika.

Fazit

Die Entwicklung der portalen Hypertension gehört zu den wichtigsten Komplikationen im Rahmen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung. Die indirekte Messung des Pfortaderdrucks erlaubt unter anderem eine Risikostratifizierung bezüglich potentiell möglicher, weiterführender und teils mit hoher Letalität behafteter Komplikationen. Gezielte pharmakologische Therapieansätze zur Reduktion der portalen Hypertension führen daher maßgeblich zur Verringerung dieser gefürchteten Komplikationen. Angepasst an die Pathophysiologie der portalen Hypertension steht bereits eine Vielzahl an medikamentös-therapeutischen Möglichkeiten zur Verfügung. Führend in der prophylaktischen Therapie ist mit Sicherheit der Einsatz von nichtselektiven Betablockern. Auch in der Behandlung von akuten Komplikationen haben Medikamente wie das Terlipressin inzwischen einen festen Stellenwert. Einige der vorgestellten Pharmaka bleiben dagegen zum heutigen Zeitpunkt noch Gegenstand der Forschung und müssen sich in der Zukunft klinisch etablieren.

Interessenkonflikterklärung

LM erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

RW erklärt, Forschungsbeihilfe von der DFG im Bereich des Themengebiets erhalten zu haben.

Abkürzungen

AT-II

Angiotensin-II

ACE

Angiotensin-Konversionsenzym

BT

Bakterielle Translokation

CGRP

Calcitonin gene-related peptide

CO

Kohlenstoffmonoxid

eNOS

Endotheliale NO-Synthase

ET1

Endothelin 1

FLVD

Freier Lebervenendruck

Hf

Herzfrequenz

HRS

Hepatorenales Syndrom

HZV

Herzzeitvolumen

H2S

Dihydrogensulfat, Schwefelwasserstoff

IHVR

Intrahepatischer Gefäßwiderstand

ISDN

Isosorbiddinitrat

ISMN

Isosorbid-5-mononitrat

LTC4/D4

Peptido-(Cysteinyl-)Leukotriene

LVDG

Lebervenendruckgradient

LVVD

Lebervenenverschlussdruck

NE

Norepinephrin

NO

Stickstoffmonoxid

NSBB

Nichtselektive Betablockade

RAAS

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

ROS

Reaktive Sauerstoff-Spezies

RR

Blutdruck

SBP

Spontan bakterielle Peritonitis

SP

Substanz P

SSTR

Somatostatinrezeptoren

TxA2

Thromboxan A2

UAW

unerwünschte Arzneimittelwirkungen

UNaV

Urin-Natriumvolumen

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Priv.-Doz. Dr. Reiner Wiest, M.D., Gastroenterologie, Universitäts-Inselspital, Bauchzentrum, Freiburgstraße, 3012 Bern, Schweiz, E-Mail: reiner.wiest@insel.ch

Dr. med. Lukas Moleda, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin 1, Franz-Josef-Strauss-Allee 11, 93053 Regensburg

Portal hypertension: approaches to pharmacological treatment

Portal hypertension is determined by increased intrahepatic resistance and augmented portal-venous inflow. Intrahepatic vascular tone is enhanced due to excessive vasoconstrictive stimuli and effects whereas the splachnic vessels are vasodilated presenting with overproduction of vasodilative mediators and vascular hyporeactivity to vasoconstrictors. Therefore, pharmacological amelioration of portal hypertension can be achieved by either reduction in intrahepatic and/or improvement in splanchnic vascular resistance. Modulation of vascular tone specific for each vascular territory would be ideal but unfortunately is not available. Amongst multiple agents with potential portal pressure lowering effect only a minority is recommended by current guidelines for treatment of portal hypertension due to either lack of sufficient clinical evidence or adverse events that prevent broad utilization. Drugs with adequate evidence from clinical trials regarding effects and safety will be discussed in detail in respect to mechanism of action, magnitude of portal pressure lowering effect, pharmacology and potential pitfalls in daily practice. Moreover, additional drugs with potential but so far limited experience in humans with portal hypertension will be shortly summarized. In contrast, the manifold investigations with assessment limited to experimental portal hypertension are beyond the scope of this review.

Key words: Portal pressure, intrahepatic resistance, splanchnic vasodilation

Arzneimitteltherapie 2013; 31(12)