Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Viele Patienten mit CLL sind älter als 70 Jahre und leiden unter einer Reihe von Begleiterkrankungen. Die Behandlung der CLL mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera®) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid verlängerte bei körperlich fitten Patienten das Überleben. Allerdings konnte in randomisierten Studien bislang nicht nachgewiesen werden, dass Rituximab bei Patienten mit Begleiterkrankungen einen ähnlich günstigen Effekt hat. In Phase-II-Studien hatte sich für solche Patienten eine Kombination mit Chlorambucil als sinnvoll ergeben.
Neuer Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab
Mit Obinutuzumab (GA101) befindet sich derzeit in weiterer Anti-CD20-Antikörper in klinischer Prüfung, der stärker wirksam als Rituximab ist. Dies wird auf eine verstärkte Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität und eine direkte zellabtötende Wirkung zurück geführt. Die Food and Drug Administration (FDA) hat Obinutuzumab im November 2013 beschleunigt für die Behandlung von nicht vorbehandelten CLL-Patienten zugelassen.
In einer von Roche finanzierten offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 781 Patienten im Durchschnittsalter von 73 Jahren mit nicht vorbehandelter CLL, die an verschiedenen Begleiterkrankungen litten, behandelt mit
- Chlorambucil allein (0,5 mg/kg oral Tag 1, Tag 15, alle 28 Tage, sechs Zyklen)
- Chlorambucil plus Obinutuzumab (1000 mg i.v. Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1 sowie 1000 mg Tag 1 in Zyklus 2 bis 6) oder
- Chlorambucil plus Rituximab (375 mg/m2 i.v. Tag 1 Zyklus 1, 500 mg/m2 Tag 1 in Zyklus 2 bis 6).
Primärer Endpunkt war das durch die Untersucher beurteilte progressionsfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das von einem unabhängigen Gremium beurteilte progressionsfreie Überleben, die Ansprechraten, die Rate der tiefen Remissionen, das Gesamtüberleben, unerwünschte Wirkungen und die vom Patienten berichteten Ergebnisse.
Besseres Ansprechen mit Obinutuzumab
Beide Kombinationstherapien wirkten besser als die Monotherapie mit Chlorambucil.
In Kombination mit Chlorambucil zeigte Obinutuzumab eine stärkere antileukämische Aktivität als Rituximab. Das progressionsfreie Überleben wurde signifikant verlängert von 15,2 Monaten mit Rituximab auf 26,7 Monate mit Obinutuzumab (Hazard-Ratio [HR] 0,39; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,31–0,49; p<0,001) (Abb. 1). Dieser Effekt war in allen vordefinierten Subgruppen zu sehen. Die Behandlung mit Obinutuzumab führte zur einem stärkeren Gesamtansprechen, kompletten Ansprechen und molekularen Ansprechen als die Rituximab-Therapie.

Abb. 1. Progressionsfreies Überleben von CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen, die mit Obinutuzumab plus Chlorambucil oder Rituximab plus Chlorambucil behandelt wurden [Goede et al.] KI: Konfidenzintervall
Mit Blick auf die tiefe Remission (minimal residual disease – MRD) war die Zahl der Patienten mit negativen Blutproben am Ende der Behandlung mit Obinutuzumab 10-fach höher als mit Rituximab (MRD im Knochenmark 19,5% vs. 2,6%; im Blut 37,7% vs. 3,3%).
Das Gesamtüberleben wurde mit Obinutuzumab plus Chlorambucil stärker verlängert als mit Chlorambucil allein (HR 0,41; 95%-KI 0,23–0,74; p=0,002).
Bei Behandlung mit Obinutuzumab traten häufiger unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 bis 5 auf (70% vs 55%), insbesondere infusionsbedingte Reaktionen (20% vs. 4%) und Neutropenien (33% vs. 28%), als mit Rituximab. Das Infektionsrisiko wurde durch Obinutuzumab im Vergleich zu Rituximab nicht erhöht.
Fazit
Die Kombination von Chlorambucil mit einem Anti-CD20-Antikörper verbessert den therapeutischen Nutzen einer CLL-Behandlung bei älteren Patienten mit Komorbiditäten. Der neue Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab war hierbei wirksamer als der bisherige Standard Rituximab.
Quelle
Goede V, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; online-Publikation am 8. Januar 2014 DOI: 10.1056/NEJMoa1313984.
Arzneimitteltherapie 2014; 32(03)