Thrombolyse beim akuten ischämischen zerebralen Insult

Die systemische Thrombolyse (sTL) mit intravenös applizierter Alteplase (Actilyse^®, recombinant tissue-type plasminogen activator, rt-PA) ist zur Behandlung des ischämischen Hirninsults zugelassen. Die frühzeitige Gabe von rt-PA ist mit einer signifikanten Verbesserung des Funktionszustands nach ischämischem Schlaganfall assoziiert [27]. Entscheidend für die Nutzen-Risiko-Abschätzung dieser Therapie ist das Zeitfenster zwischen Symptombeginn und Beginn der sTL. Es liegen Daten aus acht randomisierten Plazebo-kontrollierten Studien (Randomized controlled trials, RCT) vor, die einen Nutzen der sTL innerhalb eines 4,5-Stunden-Zeitfensters nach Symptombeginn belegen. Die gepoolte Analyse aller RCT hat gezeigt, dass der Nutzen der sTL umso größer ist, je früher die Behandlung begonnen wird. Dem Nutzen der sTL gegenüber steht die Blutungsgefahr (s.u.). Ein Behandlungsbeginn jenseits des 4,5-Stunden-Zeitfensters ist mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert und kann somit nicht empfohlen werden.

In Deutschland ist die sTL mit intravenös appliziertem rt-PA seit dem Jahr 2000 für das 3-Stunden-Zeitfenster und seit 2011 für das 4,5-Stunden-Zeitfenster zugelassen. Nach den deutschen Zulassungskriterien darf die Behandlung nur von einem in der neurologischen Intensivmedizin ausgebildeten und erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Weitere Zulassungsbeschränkungen in Deutschland betreffen Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und begleitendem Diabetes mellitus, entgleistem Blutglucosespiegel (<50 mg/dl oder >400 mg/dl) sowie entgleistem Bluthochdruck (>185 mmHg systolisch). Diese Beschränkungen werden durch die Studienlage aber nicht hinreichend gestützt. Die Zulassungskriterien beschränken die Behandlung mit intravenösem rt-PA zudem auf Patienten unter 80 Jahren. Wenngleich hohes Alter, das Vorliegen eines Diabetes mellitus oder eines vorausgegangenen Schlaganfalls und der Schweregrad der Funktionseinschränkung mit einem schlechteren Outcome assoziiert sind, zeigen die Daten mehrerer Beobachtungsstudien und der großen Schlaganfallregister, dass die sTL auch bei diesen Patientengruppen ausreichend sicher und effektiv ist.

Die Zulassung für die sTL beruhte hauptsächlich auf den Ergebnissen der NINDS-Studie und der Metaanalyse der anschließend durchgeführten ECASS [13]. Die Indikationserweiterung mit einem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden basierte auf den ECASS-III-Untersuchungen [15]. Diese Studie schloss 821 Patienten im Alter bis zu 80 Jahren ein, die in einem Zeitfenster zwischen 3 und 4,5 Stunden behandelt wurden. Den primären Endpunkt, einen Wert auf der mRS (modifizierte Rankin-Skala) von 0 oder 1 (Skala 0–6, 1: keine relevanten Beeinträchtigungen), erreichten 52,4% der Patienten in der Verum-Gruppe, die rt-PA erhielt, und 45,2% in der Plazebo-Gruppe. Dieser entspricht einer signifikanten Odds-Ratio von 1,34. Auch eine Reihe von sekundären Zielkriterien war positiv. Dies führte zur Zulassung von rt-PA (Alteplase) im Zeitfenster bis zu 4,5 Stunden. Die IST-3 war eine offene internationale multizentrische randomisierte und kontrollierte Studie, in die überwiegend Patienten aufgenommen wurden, die in einem Zeitfenster von 6 Stunden waren, und die Kontraindikationen gegen die derzeitige Zulassung von rt-PA hatten [19]. In die Studie wurden 3035 Patienten mit einem akuten ischämischen Insult aufgenommen. Nach 18 Monaten war die sTL der Kontrolltherapie bezüglich des Outcome signifikant überlegen. Die Sterblichkeit war unverändert. Das Risiko intrazerebraler Blutungen war mit rt-PA signifikant erhöht. Interessant ist insbesondere, dass ein Großteil der Patienten derzeitige Kontraindikationen und Ausschlusskriterien (Tab 1) für eine Behandlung mit rt-PA erfüllte (Alter über 80 Jahre, erhöhte systolische Blutdruck- und hohe Glucosewerte, Patienten mit schweren Schlaganfällen).

Die aktuellste Metaanalyse umfasst 12 randomisierte Studien mit 7012 Patienten, bei denen beim akuten ischämischen Insult rt-PA mit Plazebo oder Kontrolle verglichen wurden [48]. Die Mortalität zwischen dem Tag 7 nach der Therapie und dem Ende der Beobachtungsperiode war für die Thrombolyse um 50% reduziert. Dieser Unterschied war signifikant. Der Prozentsatz der Patienten, die überlebten und gemessen mit der modifizierten Rankin-Skala einen Wert von 0 bis 2 hatten, war um 17% zugunsten von rt-PA erhöht. Dieser Unterschied war ebenfalls signifikant. Erwartungsgemäß ist die klinische Verbesserung bei Patienten, die innerhalb des 3-Stunden-Fensters behandelt werden, besser als bei Patienten im Zeitfenster zwischen 3 und 6 Stunden. Intrazerebrale Blutungen und symptomatische intrakranielle Blutungen sind unter rt-PA signifikant erhöht, wobei das Risiko unabhängig vom Zeitfenster zwischen Symptombeginn und Lyse ist.

Das SITS-ISTR ist ein großes prospektives Register, in das Patienten aufgenommen werden, die mit einer sTL beim akuten ischämischen Insult behandelt werden. In diesem Register sind in der Zwischenzeit mehr als 22000 Patienten dokumentiert [46]. Das Register zeigt eine Überlegenheit der Thrombolyse im 0- bis 3-Stunden-Fenster gegenüber dem 3- bis 6-Stunden-Fenster, eine reduzierte Mortalität und ein erhöhtes Risiko von intrakraniellen Blutungen.

Ein zweites großes Register gibt es in den Vereinigten Staaten, das im Jahr 2003 initiiert wurde. Hier wurden in der Zwischenzeit über 58000 Patienten aufgenommen. Die aktuellste Analyse aus dem Jahr 2013 zeigt, dass die Patienten, die eine sTL erhielten, im Mittel 72 Jahre alt waren [39]. Die mediane Zeit zwischen Beginn der Symptomatik und Beginn der Behandlung betrug 144 Minuten. Der mediane Schweregrad des Schlaganfalls – gemessen mit der National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS, Kasten 1) – betrug 11, die Sterblichkeit im Krankenhaus betrug 9%. 5% der Patienten erlitten durch die Thrombolyse eine intrakranielle Blutung. Der Behandlungserfolg war eindeutig vom therapeutischen Zeitfenster abhängig. Je früher die Patienten behandelt wurden, umso größer war die Wahrscheinlichkeit, dass sie ohne bleibende Behinderung nach Hause entlassen werden konnten.

Alteplase ist zur Behandlung des ischämischen Hirninsults in einem Zeitfenster von 4,5 Stunden zugelassen. Je früher die systemische Thrombolyse erfolgt, desto besser die Prognose. Nach Ablauf eines Zeitfensters von 4,5 Stunden wird eine systemische Thrombolyse nicht empfohlen.

Die Symptome der intrazerebralen Blutung und der zerebralen Ischämie sind ähnlich. Eine Unterscheidung ist klinisch nicht möglich. Da es sich jedoch pathophysiologisch um unterschiedliche Erkrankungen handelt, muss eine zerebrale Bildgebung durchgeführt werden. Die entscheidende Bedeutung liegt hier im Nachweis bzw. Ausschluss einer Blutung. Dies kann mit vergleichbarer Sensitivität sowohl mittels Computertomographie (CT) als auch mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen. Bei schweren neurologischen Defiziten oder dem klinischen Verdacht auf einen Basilarisverschluss ist zudem die Durchführung einer Gefäßdiagnostik zu empfehlen. Die native CT ist die Standardmethode, da sie am weitesten verfügbar ist. Etwa zwei Stunden nach Symptombeginn treten Frühzeichen wie Hypodensitäten, verminderte Abgrenzbarkeit der Basalganglien sowie verstrichene Sulci auf [49]. Außerdem kann sich ein hyperdenses Arterienzeichen zeigen, das den direkten Nachweis eines Thrombus im Gefäß beschreibt. In den meisten Fällen zeigt sich dies in der A. cerebri media als hyperdenses Mediazeichen („dense media sign“) [45]. Das hyperdense Mediazeichen ist hochspezifisch für einen Gefäßverschluss, jedoch ist die Sensitivität je nach Schichtdicke mit etwa 30% eher gering. Mittels CT-Angiographie können Verschlüsse und hochgradige Stenosen im extrakraniellen Verlauf und im proximalen Abschnitt der intrakraniellen Gefäße sehr zuverlässig dargestellt werden. Mittels Berechnung verschiedener Parameter kann kritisch minderperfundiertes, aber vitales Gewebe identifiziert werden. Nachteile der CT sind, dass in der CT-Angiographie nur ein Abschnitt erfasst wird und im nativen CT Regionen mit starken Artefakten durch nahegelegene knöcherne Strukturen wie im Bereich von Hirnstamm und Kleinhirn eingeschränkt beurteilbar sind. Anhand der multimodalen MRT ist eine differenziertere Darstellung möglich. Sie gibt Informationen zu Ausmaß der Ischämie, über den Gefäßstatus sowie über minderperfundiertes, aber vitales Gewebe („Tissue at risk“) [30]. Die Schlaganfall-MRT-Untersuchung besteht aus einer diffusionsgewichteten, einer perfusionsgewichteten, einer blutungssensitiven und einer T2-gewichteten Sequenz (z.B. FLAIR) sowie einer MR-Angiographie [37]. Die Vorteile der MR-Untersuchung liegen in dem frühen Nachweis von Ischämien sowie der Perfusionsdarstellung des gesamten Gehirns. Die Durchführung einer MRT sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Patienten 4,5 Stunden nach Symptombeginn zur Aufnahme kommen oder eine sichere klinische Zuordnung nicht möglich ist bei Erkrankungen, die Symptome eines ischämischen Schlaganfalls vortäuschen (z.B. Todd’sche Parese nach epileptischem Anfall, Migräne mit Aura). Es gibt Hinweise darauf, dass mittels eines Perfusions-Diffusions-Mismatch Risikogewebe identifiziert werden kann, das einer erfolgreichen Lyse auch nach 4,5 Stunden zugeführt werden kann [42]. Außerdem ist eine primäre MRT bei unklarem Zeitfenster zu empfehlen, wie dem „wake up stroke“. Durch ein FLAIR-DWI-Mismatch (DWI-Läsion vorhanden, aber noch keine Sichtbarkeit in der FLAIR-Sequenz) kann mit großer Wahrscheinlichkeit vorausgesagt werden, dass der Symptombeginn nicht länger als 3 bis 4,5 Stunden zurückliegt. Die Anwendung dieses Konzepts zur Lyse bei unklarem Zeitfenster wird derzeit in einer randomisierten Studie untersucht.

Die Abgrenzung einer intrazerebralen Blutung von einer Ischämie muss durch CT oder MRT erfolgen. Bei Verdacht auf einen Basilarisverschluss ist zudem die Durchführung einer Gefäßdiagnostik zu empfehlen.

Bei unklarem Zeitfenster kann durch ein FLAIR-DWI-Mismatch der Symptombeginn eingegrenzt werden.

Die frühe Applikation von intravenösem rt-PA bei ischämischem Schlaganfall ist assoziiert mit einer frühen Rekanalisierung, die zu einer geringeren Infarktgröße und einem besseren klinischen Ergebnis führt [29]. Eine „bedeutende neurologische Verbesserung“ nach Schlaganfall ist definiert als eine Verbesserung von 8 Punkten auf der NIHSS 24 Stunden nach Symptombeginn oder einem NIHSS von 0 oder 1 nach 24 Stunden [5]. Im NINDS-Trial erlaubte der Faktor „Verbesserung des NIHSS um 8 Punkte nach 24 Stunden“ eine adäquate Unterscheidung zwischen den rt-PA- und den Plazebo-Behandlungsgruppen ohne Überlappung der Konfidenzintervalle [17]. Dies kann als Zeichen der Behandlungseffizienz interpretiert werden. Eine frühe Rekanalisierung und eine „bedeutende neurologische Verbesserung“ nach sTL sind unabhängige positive Prädiktoren eines guten klinischen Ergebnisses nach drei Monaten, gemessen anhand der modifizierten Rankin-Skala [5, 29]. Die möglichst frühzeitige Einleitung der sTL-Therapie nach Auftreten der neurologischen Ausfälle ist mit einer besseren Chance auf ein gutes klinisches Ergebnis nach drei Monaten assoziiert, insbesondere wenn diese noch innerhalb der ersten 90 Minuten nach Schlaganfallsymptombeginn erfolgt [23]. Dies ist biologisch nachvollziehbar, da eine frühzeitige Rekanalisierung zu einer erhöhten Reperfusion von ischämisch bedrohtem Gewebe führt.

Ein jüngeres Alter führt mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu einer bedeutenden neurologischen Verbesserung nach sTL. Eine indische Studie zeigte bessere Ergebnisse insbesondere bei einem Alter <60 Jahre [4]. Weitere mit einer bedeutenden neurologischen Verbesserung assoziierte Faktoren waren: Glucosespiegel <8 mmol/l und leichte bis mittlere Ausprägung der Schlaganfallsymptome (NIHSS-Medianscore 10±6). Diese Beobachtungen waren im Einklang mit einer NINDS-Substudie [22]. Im Hinblick auf Geschlechterunterschiede beim Ansprechen auf die sTL ist zu erwähnen, dass Frauen etwas mehr von der Therapie profitieren. Dadurch wird der Vorteil der Männer hinsichtlich Überlebensrate und Rückbildung der Symptomatik im natürlichen Verlauf des Schlaganfalls etwas nivelliert [20].

Die frühe Applikation von intravenösem rt-PA bei ischämischem Schlaganfall ist assoziiert mit einer frühen Rekanalisierung. Eine frühe Rekanalisierung und eine „bedeutende neurologische Verbesserung“ nach systemischer Thrombolyse sind unabhängige positive Prädiktoren eines guten klinischen Ergebnisses

Viele Patienten, die einen ischämischen Schlaganfall erleiden und für eine sTL oder auch eine neuroradiologische Intervention im Sinne einer Thrombektomie infrage kommen, haben gerinnungsaktive Arzneimittel zum Zeitpunkt des Schlaganfalls in der Vormedikation. Diese können je nach Arzneimittel eine Kontraindikation für eine sTL darstellen, da das Blutungsrisiko, insbesondere bezüglich der intrakraniellen Blutungen, hierunter deutlich erhöht sein kann.

Bei bis zu einem Drittel der Schlaganfallpatienten besteht eine Vormedikation mit einem Thrombozytenfunktionshemmer, insbesondere mit Acetylsalicylsäure (ASS) [6]. Eine Vorbehandlung mit ASS als Monotherapie erhöht die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen intrakraniellen Blutung (sIB) unter der sTL mit rt-PA (Odds-Ratio [OR] 2,08) [50], scheint aber insgesamt den klinischen Benefit oder das Outcome der sTL nicht negativ zu beeinflussen. Ein Grund für die erhöhte Blutungsinzidenz könnte sein, dass Patienten mit ASS in der Vorgeschichte in den analysierten Studien signifikant älter waren und zudem kardiovaskuläre Vorerkrankungen (arterielle Hypertonie und vorheriger Schlaganfall) häufiger waren. Eine doppelte Thrombozytenfunktionshemmung in der Kombination mit ASS und Clopidogrel scheint mit einem wesentlich erhöhten Risiko einer sIB assoziiert zu sein [6].

Eine therapeutische Antikoagulation (International normalized ratio [INR] >2) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon) stellt eine absolute Kontraindikation für eine sTL dar. Retrospektive Studien suggerieren aktuell die Sicherheit der sTL ab einem INR <1,7, wenn keine anderen unabhängigen Risikofaktoren bezüglich einer erhöhten Blutungsgefahr vorliegen.

Im Bereich der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK), dem Thrombin-Inhibitor Dabigatran (Pradaxa^®) und den Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban (Xarelto^®) und Apixaban (Eliquis^®), ergeben sich aktuell noch Probleme in der Akutphase der Schlaganfallversorgung. Bislang sind noch keine schnell verfügbaren spezifischen Gerinnungstests auf dem Markt, um einen therapeutischen Wirkspiegel nachzuweisen, sodass oft unklar bleibt, ob diese Patienten für eine sTL infrage kommen oder nicht. Da alle drei NOAK verschiedene Gerinnungsparameter in unterschiedlichem Ausmaß beeinflussen, sind das genaue Arzneimittel, die Dosis und der Zeitpunkt der letzten Einnahme von elementarer Bedeutung bei der Entscheidung für oder gegen eine sTL. Obwohl einzelne Fallberichte eine niedrige Rate an Blutungskomplikationen nach sTL bei Patienten mit Dabigatran in der Vormedikation zeigen, sollte eine sTL nur bei einer absolut normalen Gerinnung (Thrombinzeit, Ecarin-Clotting-Zeit oder Hemoclot-Test) bei Dabigatran und bei einer normalen Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei Rivaroxaban und Apixaban durchgeführt werden. Auch die Werte für INR, aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und Thrombozytenzahl sollten im Normbereich liegen. Ob in Einzelfällen nach einem Intervall von 12 Stunden nach der letzten Dabigatran-Einnahme eine sTL durchgeführt werden kann, auch wenn sich noch Veränderungen in der Blutgerinnung zeigen, ist eine Einzelfallentscheidung und sollte immer die Schwere der neurologischen Symptome, den Gefäßstatus und eine Perfusionswichtung in der Bildgebung mit einbeziehen. Für eine sTL unter Rivaroxaban oder Apixaban liegen aktuell noch keine Daten vor. Point-of-Care-Devices zur leichteren Handhabung in der Akutphase und einer schnelleren Entscheidung bezüglich der weiterführenden Therapie befinden sich aktuell in der Entwicklung [6].

Eine Gefäßrekanalisierung nach erfolgreicher sTL ist ein Hauptprädiktor für gute Langzeitresultate und eine reduzierte Mortalität bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall [35]. Eine frühe Reokklusion des betroffenen Gefäßes tritt jedoch in bis zu einem Drittel der Patienten nach sTL auf und ist durch die begleitende Thrombozyten-Aktivierung und -Aggregation bedingt [52]. Dementsprechend wurde die Kombination sTL durch Alteplase und Thrombozytenfunktionshemmer getestet.

Die Kombination des Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Eptifibatid (75 µg/kg Bolus, dann 0,75 µg/kg per min für 2 Stunden) und einer Behandlung mit rt-PA zeigte eine erhöhte Mortalität, und das Outcome war insgesamt schlechter aufgrund erhöhter Blutungskomplikationen [31]. Dies bestätigte sich auch für den Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Abciximab, appliziert innerhalb fünf Stunden nach Symptombeginn, worunter 5,5% der Fälle eine symptomatische oder tödliche Blutung im Vergleich zu 0,5% in der Plazebo-Gruppe erlitten, unabhängig von einer begleitenden sTL mit rt-PA [1]. Ob Tirofiban, das im Vergleich zu den anderen beiden ein nichtpeptidischer Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonist ist und eine kurze HWZ von 4 bis 8 Stunden hat (normale Thrombozytenfunktion bereits nach 2 Stunden), ein sichereres Profil aufweist, bleibt in weiteren Studien zu klären.

Eine Kombination aus 300 mg ASS i.v. nach spätestens 90 Minuten sTL-Beginn scheint ebenfalls mit einer erhöhten Sterblichkeit und einem schlechten funktionellem Outcome nach drei Monaten assoziiert zu sein. Insgesamt kann aktuell eine Kombination aus Thrombozytenfunktionshemmern und einer sTL in der Akutphase des Schlaganfalls nicht empfohlen werden [6, 52]. Auch kann eine multimodale Therapie mit Thrombektomie bzw. intraarterieller Lyse in Kombination mit der intravenösen Gabe von Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten bei beispielsweise Ischämien im vertebrobasilären Stromgebiet nicht empfohlen werden [7].

Aktuell kann eine Kombination aus Thrombozytenfunktionshemmern und einer sTL in der Akutphase des Schlaganfalls nicht empfohlen werden. Eine Vortherapie mit ASS stellt keine Kontraindikation dar, eine doppelte Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel scheint aber mit einem wesentlich erhöhten Risiko einer intrakraniellen Blutung assoziiert zu sein. Eine therapeutische Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten stellt eine absolute Kontraindikation dar. Bei den neuen oralen Antikoagulanzien ist die Bewertung des Gerinnungsstatus momentan noch schwierig.

Das Hauptrisiko bei der Durchführung einer intravenösen sTL sind symptomatische intrakranielle Blutungen (sIB), die die Hauptursache der zusätzlich auftretenden Todesfälle unter sTL mit rt-PA darstellen. Die sIB-Rate war in allen großen Therapiestudien (NINDS, ATLANTIS, ECASS II und III) gegenüber Plazebo erhöht und lag in Anhängigkeit von der sIB-Definition zwischen 2,4% (ECASS III) und 8,8% (ECASS II) (vs. 0,2% bis 3,4% in den Plazebo-Gruppen). In einer multizentrischen Beobachtungsstudie mit 6483 Patienten lag die Rate zwischen 1,7% und 7,3% [47].

Die angewandten sIB-Definitionen unterscheiden sich im Wesentlichen durch die Größe der Blutung und den Grad der neurologischen Verschlechterung. Mit einem erhöhten Risiko für neurologische Verschlechterung 24 Stunden nach Symptombeginn oder Tod nach drei Monaten sind nur sogenannte PH2-Blutungen assoziiert [16], die mehr als 30% des Infarktvolumens einnehmen [3, 9]. Um auszuschließen dass die Variabilität der klinischen Beurteilung eine Verschlechterung vortäuscht, wurde in den neueren Studien nur eine Verschlechterung von vier oder mehr NIHSS-Punkten als symptomatisch gewertet. Die SITS-Kriterien verbinden diese beiden Elemente und haben den größten prädiktiven Wert bezüglich Mortalität und schlechtem Ausgang nach drei Monaten [11].

Zahlreiche Einflussfaktoren beeinflussen das Risiko einer sIB nach intravenöser sTL. In einer Metaanalyse von 55 Studien mit insgesamt 65264 Patienten waren zunehmendes Alter, zunehmender NIHSS, auffälliger Befund in der kranialen CT (Leukoaraiose, ASPECT-Score, sichtbare Läsion), Vorerkrankungen (koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, arterieller Hypertonus, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus/Glucosespiegel) und Prämedikation (Thrombozytenfunktionshemmer, CSE-Hemmer [Cholesterolsyntheseenzym-Hemmer, „Statine“]) die statistisch signifikanten Risikofaktoren [50]. Eine Niereninsuffizienz ist unter einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 30 ml/min relevant [43]. Als bester sIB-Risiko-Marker durch gestörten Glucosestoffwechsel wurde ein HbA_1c-Wert über 6,5% identifiziert [36].

Ohne erhöhtes Risiko für eine sIB waren ein erhöhter systolischer Blutdruck bei Aufnahme und die Latenz zwischen Beginn der Symptome und der Lysetherapie. Bis zu einem INR ≤1,7 stellt eine Antikoagulation mit Warfarin kein erhöhtes Risiko dar [25, 51].

Bei Schlaganfällen im hinteren Stromgebiet sind sIB im Vergleich zum vorderen Stromgebiet seltener [38].

Da kein einzelner Faktor eine eindeutige Risikoeinschätzung zulässt, wurden verschiedene Scores vorgeschlagen, in die jeweils mehrere Risikofaktoren einfließen. In einem Vergleich des prädiktiven Werts dieser Scores schneidet der HAT(Hemorrhage after thrombolysis)-Score [21], der Blutzucker/Diabetes, NIHSS-Score und Größe des hypodensen Areals im CCT beinhaltet, bislang am besten ab [41]. Kontrollierte Studien zur Therapie der sIB nach sTL liegen nicht vor.

Beim ischämischen Schlaganfall besteht neben der sTL die Möglichkeit einer endovaskulären Behandlung. Hiermit kann eine mechanische Rekanalisierung mit Stent-Retrievern durchgeführt werden. Die Indikation für eine Thrombektomie kann bei Verschlüssen größerer Arterien, beispielsweise Karotis-T-Verschluss und proximalem Media-Verschluss, gestellt werden, da die Rekanalisierungsrate hierunter im Vergleich zur i.v. Gabe von rt-PA höher ist. Wenn primär eine sTL durchgeführt wird und innerhalb von 30 Minuten keine Rekanalisierung erzielt werden kann, sollte ebenfalls eine mechanische Rekanalisierung in Erwägung gezogen werden. Auch bei Basilarisverschluss ist eine primäre endovaskuläre Behandlung aufgrund der ungünstigen Prognose möglich [24], wobei sich in Beobachtungsstudien allerdings bisher keine Effektivität gegenüber der sTL nachweisen ließ [40]. Für Patienten, die für die Katheterintervention in ein Zentrum mit einer überregionalen Stroke-Unit verlegt werden müssen, ist das sogenannte Bridging-Konzept weit verbreitet. Hierbei erhält der Patient als einleitende Therapie die i.v. Gabe von rt-PA in einer variablen Dosierung von 1/3 bis Normaldosis [7, 34]. Hierzu fehlen allerdings Daten aus randomisierten Studien.

Eine effektive Schlaganfallbehandlung ist nur dann möglich, wenn durch festgelegte organisatorische Strukturen die bereitstehenden Ressourcen für eine medizinische Versorgung im optimalen Zeitfenster eingesetzt werden können.

Große Metaanalysen konnten zeigen, dass die Number needed to treat (NNT) für eine erfolgreiche sTL (modifizierte Rankin-Skala 0 oder 1) 4,5 beträgt, wenn die Therapie innerhalb von 90 Minuten nach Symptombeginn initiiert werden kann. Pro 20 Minuten Verzögerung steigt sie um 1 [26]. Die Frage ist also, wie man es ermöglichen kann, dem Großteil der geeigneten Schlaganfallpatienten frühzeitig eine sTL zukommen zu lassen.

Dieses Thema wurde von Meretoja et al. [26] in Helsinki über viele Jahre bearbeitet. Dort konnte innerhalb von 16 Jahren durch eine Vielzahl von organisatorischen Verbesserungen die Door-to-Needle-Time (DTN) deutlich gesenkt werden.

Hierbei wurden auch präklinische, jedoch hauptsächlich klinische Faktoren bearbeitet. Präklinisch können Edukationsprogramme die Bevölkerung für die Früherkennung von Schlaganfallsymptomen sensibilisieren [2]. Die Schulung des Rettungsdienstes zur vereinfachten Diagnosestellung und Optimierung des Transports der Patienten kann durch regelmäßige Fortbildungen sowie engere Verzahnung von Rettungsdienst und Stroke-Klinik erreicht werden.

Kernpunkte einer innerklinischen Verkürzung der Latenzen sind eine Voranmeldung des Patienten durch den Rettungsdienst im aufnehmenden Krankenhaus, damit der Patient direkt vom Stroke-Team in Empfang genommen werden kann, der direkte Transfer des Patienten von der Ambulanztrage auf den CT-Tisch sowie der bei gegebener Indikation sofortige Beginn der sTL noch im CT. Weitere Punkte beinhalten eine direkte Blutentnahme bei Eintreffen des Patienten im Krankenhaus und eine Kurzanalyse der Gerinnung, sodass beim Eintreffen im CT grundlegende anamnestische Informationen der Krankengeschichte des Patienten vorliegen.

Die Optimierung der Abläufe zur Behandlung von Schlaganfallpatienten muss dabei nicht hohe zusätzliche Kosten bedeuten. Die beschriebenen Maßnahmen sind nachweislich auch in anderen Ländern und Gesundheitssystemen anwendbar [26]. Das Handwerkszeug für eine Reduktion der DTN auf unter 30 Minuten ist demnach verfügbar.

Der Erfolg einer sTL kann durch Voranmeldung des Patienten, direkten Transfer von der Trage auf den CT-Tisch und – bei Indikation – durch den sofortigen Beginn der sTL erhöht werden.

Neben Alteplase, das als einziges Thrombolytikum zur Behandlung des akuten ischämischen Insults im Zeitfenster von 4,5 Stunden zugelassen ist, gibt es zwei andere Thrombolytika, die in klinischen Studien erprobt werden.

Desmoteplase ist mehr fibrinspezifisch in seiner Wirkung als Alteplase und hat eine Halbwertszeit von etwa vier Stunden. Deshalb kann Desmoteplase im Gegensatz zu Alteplase als Bolus gegeben werden und muss nicht über eine Stunde infundiert werden. Die lange Halbwertszeit erlaubt auch ein längeres therapeutisches Zeitfenster.

In einer ersten Plazebo-kontrollierten doppelblinden und randomisierten Dosisfindungsstudie, der sogenannten DIAS-Studie wurden 104 Patienten mit einem Diffusions-/Perfusions-Mismatch in der Kernspintomographie aufgenommen [12]. Es handelte sich um eine Dosisfindungsstudie mit drei Dosierungen von Desmoteplase. Nachdem die initiale Dosis wegen einer erhöhten Zahl von Blutungskomplikationen nach unten angepasst worden war, kam es noch zu einer Rate von intrakraniellen Blutungen von 3,2%. Die Häufigkeit einer erfolgreichen Reperfusion betrug mit der hohen Dosis von Desmoteplase von 125 µg/kg 71,4% verglichen mit 19,2% bei Plazebo. Auch bezüglich des klinischen Outcome ergab sich eine Überlegenheit.

In einer zweiten Dosisfindungsstudie, der DEDAS-Studie, wurde Desmoteplase in einem Zeitfenster zwischen 3 und 9 Stunden untersucht [10]. Die Studie war doppelblind, randomisiert und Plazebo-kontrolliert. Untersucht wurden zwei Dosierungen von Desmoteplase, nämlich 90 und 125 µg/kg. Der NIHSS-Wert der Patienten lag zwischen 4 und 20 und auch hier musste ein Perfusions-/Diffusions-Mismatch in der Kernspintomographie nachgewiesen sein. Der primäre Endpunkt war der Nachweis einer Reperfusion 4 bis 8 Stunden nach der Behandlung. In die Studie wurden 37 Patienten aufgenommen. Bei den Patienten, die die hohe Dosis von Desmoteplase erhielten, betrug die Reperfusionsrate 53,3%, in der Plazebo-Gruppe 37,5%.

Die eigentliche Therapiestudie war dann die sogenannte DIAS-2 [14]. Auch hier wurden die Patienten in einem Zeitraum zwischen 3 und 9 Stunden eingeschlossen. Verwendet wurden 90 µg/kg und 125 µg/kg Desmoteplase oder Plazebo. Der primäre Endpunkt war eine Kombination verschiedener Parameter, die eine klinische Besserung belegen. In die Studie wurden 193 Patienten randomisiert und 186 behandelt. Für den primären Endpunkt ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Desmoteplase-Gruppen und Plazebo. Die Häufigkeit symptomatischer Blutungen unter Therapie mit Desmoteplase betrug 4%, unter Plazebo 0%. Das Ergebnis dieser Studie war unerwartet, da sich in den Phase-II-Studien ein eindeutiges biologisches Signal ergeben hatte. Eine Post-hoc-Analyse der DIAS-2-Studie zeigte, dass überraschend viele Patienten in der Verum-Gruppe entweder keinen Gefäßverschluss oder nur eine leichte Stenose aufwiesen, sodass sie a priori eine gute Prognose hatten [8]. Nimmt man alle drei Studien zusammen, ergab sich eine signifikante Überlegenheit von Desmoteplase bei den Patienten, die entweder einen kompletten Verschluss einer großen Hirnarterie oder eine hochgradige Stenose hatten.

Im Moment werden die DIAS-3- und DIAS-4-Studien durchgeführt [44]. Diese Studien sind randomisiert, doppelblind sowie Plazebo-kontrolliert und laufen aktuell an über 200 Studienzentren. Insgesamt sollen 800 Patienten eingeschlossen werden. Untersucht wird eine Dosis von 90 µg/kg Desmoteplase in einem Zeitfenster zwischen 3 und 9 Stunden bei Patienten mit akutem ischämischem Insult. Die Schwere des Insults liegt auf der NIHSS zwischen 4 und 24. In der MR-Angiographie oder CT-Angiographie müssen die Patienten einen Verschluss oder eine hochgradige Stenose proximaler zerebraler Arterien haben. Der primäre Endpunkt ist ein Wert auf der Rankin-Skala zwischen 0 und 2. Erst nach Abschluss dieser Studien wird sich zeigen, ob Desmoteplase eine Alternative für die Behandlung des akuten ischämischen Insults mit Thrombolytika darstellt.

Tenecteplase (Metalyse^®) ist ein gentechnisch veränderter rt-PA mit einer 14-fach höheren Spezifität für Fibrin und, verglichen mit Alteplase, einer deutlich längeren Halbwertszeit und einer geringeren Plasma-Clearance. Auch diese Substanz wird als Bolus gegeben. Es gab bisher vier kleinere Studien mit Teilnehmerzahlen zwischen 50 und 122 Patienten in einem Zeitfenster zwischen 0 und 3 sowie 0 bis 6 Stunden, von denen zwei randomisiert waren [18, 28, 32, 33]. Alle Studien wurden im Vergleich zu rt-PA durchgeführt. Für zwei der Studien ergab sich eine signifikante Überlegenheit von Tenecteplase. Die aktuellste Studie ist die australische Studie [32]. In diese Studie wurden 75 Patienten aufgenommen, die entweder eine Standarddosis von rt-PA erhielten oder 0,1 mg/kg bzw. 0,25 mg/kg Tenecteplase in einem Zeitfenster bis zu sechs Stunden. Der Einschluss stützte sich auf den Nachweis einer Penumbra in der Bildgebung. Tenecteplase war in beiden Dosierungen bezüglich der Rate an Reperfusion und im klinischen Outcome Alteplase überlegen. Es ergaben sich keine Unterschiede in den Blutungsraten. Allerdings war die Studie zu klein, um eine definitive Antwort darauf zu geben, ob Tenecteplase wirklich rt-PA überlegen ist.

Da Boehringer Ingelheim die Zulassung von Tenecteplase und Alteplase hält, ist in absehbarer Zeit nicht damit zu rechnen, dass eine große Phase-III-Studie stattfinden wird.

Die sTL stellt eine effektive Schlaganfallbehandlung dar, deren Erfolg durch die Optimierung der prä- und intraklinischen Abläufe und differenzierte Beachtung der Ausschlusskriterien maximiert werden kann.

HCD hat Honorare für Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten von: Abbott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers-Squibb, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lilly, Lundbeck, Medtronic, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering, Servier, Solvay, Syngis, Tacrelis, Thrombogenics, Wyeth und Yamanouchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: AstraZeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag und SanofiAventis. Die Universitätklinik für Neurologie hat Forschungsmittel von den folgenden Institutionen erhalten: DFG, BMBF, EU, Bertelsmann Stiftung und Heinz-Nixdorf Stiftung. HCD besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen oder Medizintechnikfirmen.

Alle weiteren Autoren haben keine Interessenkonflikte.

1. Adams HP, Jr., Effron MB, Torner J, Davalos A, et al. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of an international phase III trial: Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II). Stroke 2008;39:87–99.

2. Audebert HJ, Saver JL, Starkman S, et al. Prehospital stroke care: new prospects for treatment and clinical research. Neurology 2013;81:501–8.

3. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, Schabitz WR, et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic? Stroke 2001;32:1330–5.

4. Boddu DB, Srinivasarao Bandaru VC, Reddy PG, Madhusudan M, et al. Predictors of major neurological improvement after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke: a hospital-based study from south India. Neurol India 2010;58:403–6.

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Dr. med. Joachim G. Schulz , K. Hajjar, B. Bozkurt, D. Müller, J. Huhn, J. Brenck, Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Klinik für Neurologie und Schlaganfallzentrum, Universitätsklinikum Essen (AöR), Hufelandstraße 55, 41457 Essen, E-Mail: joachim.schulz@uk-essen.de