Multiples Myelom

Das multiple Myelom (MM) ist eine Tumorerkrankung, die ihren Ursprung in den am weitesten ausgereiften B-Lymphozyten, den Plasmazellen hat [1]. Es wird in der WHO-Klassifikation der Lymphome als B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom geführt, wobei das klinische Bild und die Therapie sich substanziell von den klassischen, nodalen Lymphomen unterscheiden. Das Myelom ist eine Systemerkrankung und bedarf solchermaßen einer systemischen Therapie; die Tumorzellen finden sich vorwiegend im Knochenmark.

Trotz entscheidender Fortschritte ist die Erkrankung nach wie vor unheilbar. Die Inzidenz liegt bei sechs Neuerkrankungen pro 100000 Einwohner und Jahr in der westlichen Welt [2].

Bei den meisten Patienten sezernieren die malignen Plasmazellen nicht funktionstüchtige Immunglobulinmoleküle. Zusätzlich zu intakten Immunglobulinen (Ig) können freie Ig-Leichtketten im Überschuss, aber auch ausschließlich Ig-Leichtketten sezerniert werden (Abb. 1a). Leichtketten werden rasch über die Nieren in den Urin abgegeben, wodurch schwere Nierenschäden entstehen können [3]. Das Myelom entwickelt sich in allen Fällen aus einer prämalignen Vorläufererkrankung, der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Bei MGUS finden sich beim Patienten klonale Plasmazellen in niedriger Konzentration im Knochenmark (Tab. 1), ohne dass durch sie bereits Endorganschäden induziert wurden.

Man kennt verschiedene Faktoren für das Progressionsrisiko, mit dem eine MGUS oder ein „schwelendes Myelom“ in ein behandlungsbedürftiges MM übergeht. Hierzu gehören die Konzentration des M-Gradienten, die Plasmazellzahl im Knochenmark oder der Isotyp (IgG versus IgA oder IgM; Abb. 1b) sowie Konzentration und Verhältnis der freien Immunglobulin-Leichtketten im Serum des Betroffenen. Das mediane Erkrankungsalter für das multiple Myelom liegt bei knapp 70 Jahren [4]. Erfreulicherweise hat sich die Prognose in den letzten Jahren verbessert: das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) liegt aktuell bereits bei sechs Jahren [4].

Die Myelom-Tumorzellen entsprechen den physiologisch vorkommenden, langlebigen Postkeimzentrums-Plasmazellen nach maligner Transformation. Sie sind auf das Mikromilieu des Knochenmarks angewiesen und zeigen ausgeprägte, somatische Hypermutationen in den Immunglobulin-Schwerkettengenen. Ein wesentlicher Unterschied zwischen den malignen MM-Plasmazellen und ihrer physiologischen Entsprechung liegt in der Proliferationskapazität der Ersteren [5]. Das Zusammenspiel zwischen maligner Plasmazelle und den sie umgebenden Knochenmark-Stromazellen ist ein wichtiger Aspekt aktueller Forschung. Das Mikromilieu besteht aus Knochenmarkstromazellen (Bone marrow stromal cells, BMSC), Osteoklasten, Osteoblasten, Zellen der Hämatopoese, Endothelzellen und Zellen des Immunsystems. Im Besonderen wurden kürzlich Suppressorzellen myeloischer Herkunft als wichtig für die Tumorkontrolle erkannt [6]. Die Beeinflussung der Zell-Zell-Adhäsion (MM-Zellen und Zellen des Mikromilieus) durch Blockade von Adhäsionsmolekülen (z.B. VLA-4) könnte sich auf die Chemoresistenz von zuvor adhärierenden MM-Zellen auswirken [7]. Erhöhte VEGF-Spiegel führen zur Induktion der Neoangiogenese und Erhöhung der Mikrogefäßdichte.

Laborexperimentelle Arbeiten mit umfassenden genomischen Analysen haben neue Einblicke in die klonale Zusammensetzung des MM vom Erkrankungsbeginn bis zur Terminalphase (Plasmazellleukämie, PCL) ermöglicht [8, 9]. Man weiß inzwischen, dass Tumoren – so auch das MM – sich nicht von nur einer Tumorstammzelle herleiten, sondern dass sie sich aus Tumorzellen von bemerkenswerter genetischer Heterogenität zusammensetzen [10].

Die Beobachtung eines „Auf und Ab“ unterschiedlicher Klone innerhalb eines Myelomfalls über die Zeit (clonal tiding) ist ein völlig neues Konzept. Klar ist, dass noch viele zusätzliche Fälle genomischer Analysen in einer Art Längsschnittansatz durchgeführt werden müssen, um ein mögliches Muster zu erkennen, welches sich aus Exposition gegenüber unterschiedlichen Therapieformen ergibt. Bei einem kürzlich analysierten Fall zeigte sich in der terminalen Erkrankungsphase eine zunehmende intraklonale Heterogenität im Sinne einer ausgeprägten genomischen Instabilität [11] (Abb. 2).

Klinische Manifestationen eines behandlungsbedürftigen Myeloms sind unspezifisch und umfangreich. Dazu zählen Anämie, Infektanfälligkeit, Knochenschmerzen und -brüche oder Niereninsuffizienz. Bisweilen wird die Diagnose heute früher gestellt als vor Jahren, beispielsweise auf dem Boden einer unklaren BSG-Beschleunigung (Blutkörpersenkungsgeschwindigkeit) oder einer normochrom-normozytären Anämie [12].

Für den Fall einer Myelom-Verdachtsdiagnose ist eine umfassende Abklärung essenziell: Anamnese, sorgfältige Untersuchung und Labordiagnostik sind unbedingt nötig. Serum- und Urinproteinelektrophorese (SPEP/UPEP) sind wichtig, um ein M-Protein (früher häufig als Paraprotein tituliert) zu erfassen und zu quantifizieren. In der Immunfixation von Serum und Urin wird der Typ der klonalen Leicht- und (wenn vorhanden) Schwerkette festgestellt. Ein großes Blutbild und eine mikroskopische Differenzierung dienen der Anämiediagnostik und der Erkennung einer eventuell vorhandenen leukämischen Ausschwemmung von Plasmazellen. Serum-Beta₂-Mikroglobulin, Serumalbumin, und CRP (C-reaktives Protein) sind zur Vervollständigung des Stagings anzufordern. Die Serum-Lactatdehydrogenase (Serum-LDH), wenn erhöht, kann bei wiederholten Messungen als Tumormarker fungieren. Vor wenigen Jahren wurden latexverstärkte Immunoassays zur Quantifizierung (klonaler) Ig-Leichtketten etabliert. Dieser sensitive Test zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, Plasmazellerkrankungen mit nur geringer sekretorischer Komponente von meist nur Ig-Leichtketten zu erfassen. Er ergibt früher auffällige Ergebnisse als die „konventionellen Untersuchungen“ wie SPEP/UPEP und Immunfixation. Knochenmarkaspiration und -biopsie sind zur Quantifizierung des Plasmazell-Infiltrationsgrads erforderlich. Zur Erfassung eines ossären Befalls ist eine Skelettdiagnostik erforderlich. Zur Verfügung steht die konventionelle Röntgendiagnostik, aber auch die Mehrzeilen-Computertomographie(CT)-Untersuchung, die neben umschriebenen lytischen Veränderungen auch einen generellen Knochenmineralsalzverlust erfassen kann [13]. Speziellen Situationen (bzw. klinischen Studien) bleiben die Kernspintomographie oder die ¹⁸F-FDG-PET-CT-Diagnostik vorbehalten. Diese Techniken können helfen, um solitäre Knochen-Plasmozytome (Solitary bone plasmacytoma, SBP) zu entdecken oder bei Verdacht auf EMD zusätzliche Information zu erhalten [13, 14]. Die nötige Ausbreitungsdiagnostik ist in Infokasten 1 zusammengefasst.

Die Diagnose „multiples Myelom“ erfordert den Nachweis eines M-Proteins (Serum und/oder Urin) und einen Plasmazellanteil im Knochenmark von mindestens 10%. Bei einer geringeren Zahl von Plasmazellen sind die diagnostischen Kriterien dennoch erfüllt, wenn das M-Protein in einer Konzentration von mindestens 30 g/l gemessen wurde [15]. Bei Patienten mit einer sehr geringen M-Protein-Konzentration werden mindestens 30% Plasmazellen im Knochenmark gefordert, als Alternative die bioptische Sicherung eines (Weichteil-)Plasmazelltumors. Bei Vorhandensein eines solchen ohne klonale Knochenmark-Plasmazellen spricht man von einem solitären Plasmozytom, das mittels lokaler Radiatio behandelt wird.

Heute erfolgt die Stadieneinteilung mittels des ISS (International staging system), das nur noch die beiden Serummarker Albumin und Beta₂-Mikroglobulin enthält (Tab. 2). Da sich das Vorhandensein wiederkehrender zytogenetischer Veränderungen in den klonalen Plasmazellen bei Myelom-Patienten als wichtiger Prognosefaktor etabliert hat, wird die Durchführung einer solchen Analyse mittlerweile in allen Altersgruppen empfohlen. Die Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) nutzt eine vorher festgelegte Auswahl molekularzytogenetischer Marker. Kürzlich berichtete die französische Studiengruppe IFM über ihre Ergebnisse molekularer Diagnostik bei Patienten im Alter von mindestens 66 Jahren [16]. Zahlreiche zytogenetische Anomalien sind mit einer besonders ungünstigen Prognose assoziiert: die Deletion 17p13 (Tumor-Suppressorgen p53) und die Translokation t(4;14)(p16;q32) [17–19]. Weitere Veränderungen wie die t(14;16)(q32;q23) und die Deletion 13q14 sind vermutlich von geringerer prognostischer Bedeutung [20–22]. Kürzlich konnte von verschiedenen Gruppen gezeigt werden, dass Genexpressionsprofile und Veränderungen in der Kopienzahl verschiedener Gene ebenfalls prognostische Wertigkeit besitzen; sie können allerdings noch nicht in der klinischen Routine eingesetzt werden [23, 24].

Die korrekte Bestimmung des Ansprechens auf die Therapie ist von essenzieller Bedeutung. Im letzten Jahrzehnt wurden die „IMWG-Kriterien“ durch die gleichnamige, internationale Myelom-Arbeitsgruppe eingeführt. Im Wesentlichen besagen die Kriterien, dass das M-Protein im Serum und/oder Urin die Erkrankungsaktivität widerspiegelt und eine deutliche Reduktion erreicht werden muss, um von einem Ansprechen auf die Behandlung ausgehen zu können. Bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhandene Osteolysen müssen keine „Verbesserung“ zeigen, um eine Remission zu definieren, allerdings ist ihre zahlen- oder größenmäßige Zunahme stets mit einer Krankheitsprogression gleichzusetzen. Eine Komplettremission erfordert unauffällige (negative) Serum- und Immunfixation sowie eine Reduktion des Knochenmark-Plasmazellgehalts auf unter 5% [15].

Während bei SBP (die Diagnose erfordert den Ausschluss klonaler Knochenmark-Plasmazellen bei einer sehr geringen Konzentration des Serum-M-Proteins) durch lokale Bestrahlung ein 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben bei gut 50% der Patienten zu erzielen ist [25], wird bei systemischem Befall durch ein Myelom immer die Systemtherapie erforderlich. Die Therapie beginnt bei Auftreten von „related organ and tissue impairment“ (etwa: Beteiligung von assoziierten Geweben), welche durch die klonalen Plasmazellen hervorgerufen wird. Dieses Phänomen wird mit dem englischen Akronym „CRAB“-Kriterien für die Beschreibung von Endorganschäden belegt: Hyperkalzämie, Nierenversagen, Anämie, Osteodestruktion (Hypercalcaemia, renal insufficiency, anaemia, bone disease). Außer diesen „klassischen“ CRAB-Zeichen zählen etwa noch Infektneigung, Hyperviskosität und Leichtkettenablagerungen (z.B. als Amyloidose) zu den Therapieindikationen.

Die Hochdosis-Chemotherapie mit myeloablativen Dosen des N-Lost-Derivats Melphalan (Alkeran^®), gefolgt von der Rückgabe autologer, peripherer Stammzellen ist der konventionellen Chemotherapie bei Patienten im Alter bis zu 65 Jahren überlegen. Dies konnte in mehreren prospektiven Studien gezeigt werden [26, 27]. Die Hochdosistherapie verbesserte alle Messpunkte der Therapieergebnisse, insbesondere auch das Gesamtüberleben. Patienten, die für diese intensive Behandlungsoption infrage kommen, sollten Melphalan 200 mg/m² erhalten, da sich dieses Behandlungsregime als den anderen getesteten überlegen erwies. Ältere Patienten bis etwa 75 Jahre oder solche mit Organinsuffizienzen können durchaus reduzierte Dosierungen von Melphalan erhalten (100–140 mg/m²) [28, 29]. Vor Einführung der „neuen Substanzen“ wurde gezeigt, dass die „Tandem-Transplantation“ im Sinne zweier Zyklen Hochdosis-Therapie, je gefolgt von der Infusion patienteneigener Blutstammzellen, der einmaligen Transplantation nochmals überlegen war [30]. Unlängst zeigte eine Subgruppenanalyse einer randomisierten Studie, dass möglicherweise auch nach initialer Behandlung mit dem Proteasomhemmer Bortezomib (Velcade^®) die zweite Transplantation, im Vergleich zu nur einer, die Prognose verbessern kann [31]. Sowohl die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) als auch die Verlängerung des OS waren statistisch signifikant. Die Überlegenheit der Hochdosis- im Vergleich mit einer „konventionellen“ (besser: nicht-myeloablativen) Chemotherapie scheint auch nach Einführung der neuen Substanzen fortzubestehen. Präsentiert wurden vorläufige Studienergebnisse eines italienischen Protokolls zum Vergleich des „Standards“ Tandem-Hochdosis-Melphalan 200 mg/m² versus Melphalan/Prednison und Lenalidomid (Revlimid^®) (MPR, siehe unten) [32]. Nach einer Nachbeobachtung von gut vier Jahren bleiben signifikant mehr Patienten in der Hochdosis-Gruppe krankheits- und progressionsfrei im Vergleich zu den Patienten, welche im experimentellen Arm sechs Zyklen MPR erhalten hatten. Offensichtlich kann durch kontinuierliche Therapie mit immunmodulatorischen Substanzen und Dexamethason der Zeitpunkt der autologen Transplantation bis zur ersten Krankheitsprogression aufgeschoben werden, ohne dass dies für den Patienten einen Nachteil bedeutet [31]. Der Standard bleibt einstweilen die „frühe“ autologe Transplantation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose; prospektive Studien zum optimalen Zeitpunkt laufen gerade.

Der Einsatz einer zytoreduktiven Therapie („Induktion“) vor Stammzellsammlung und anschließender -rückgabe erfolgt meistens, um die Raten tiefer Remissionen nach der Hochdosis-Therapie zu vergrößern. Die Gabe einer der „neuen Substanzen“ in Kombination mit Glucocorticoiden konnte jeweils bessere Ergebnisse erzielen als der Einsatz der früheren Standardbehandlung mit Vincristin, Adriamycin (Doxorubicin) und Dexamethason (VAD) [33–36].

Dreifachkombinationen, die eine (oder zwei) neue Substanzen zusammen mit Dexamethason und teilweise einem Chemotherapeutikum enthalten, sind noch wirksamer als Zweifachkombinationen. Typisch sind Kombinationen von Bortezomib plus Dexamethason mit Cyclophosphamid (VCD) [37], Doxorubicin (PAD) [31], Thalidomid (VTD) [38, 39] oder Lenalidomid (VRD) [40]. Demgegenüber bringt die Hinzunahme einer vierten Substanz offensichtlich keinen weiteren Vorteil [40]. Diese Beobachtungen haben dazu geführt, dass die Gabe von Zwei- bzw. Dreifachkombinationen als Standard angesehen werden [41, 42].

Ein Überblick findet sich in Abbildung 3.

Mehr als dreißig Jahre lang waren Melphalan und Prednison (MP) die Standardtherapie für ältere (etwa über 70 Jahre) oder jüngere Myelom-Patienten mit signifikanter Komorbidität. Ein Meilenstein war daher die Einführung der Dreifachkombination Thalidomid, Melphalan und Prednison (MPT), mit der das progressionsfreie und das Gesamtüberleben verlängert werden können. Zwei von sechs Studien, in denen MPT mit MP verglichen wurde, fanden diesen Unterschied im Gesamtüberleben [43]. Die Kombination aus MP und dem ersten Proteasomhemmer Bortezomib (MPV) zeigte eine beeindruckende Wirksamkeit und führte im Vergleich mit MP zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um dreizehn Monate [44]. Eine dreiarmige Studie zum Vergleich von

• Melphalan und Prednison (feste Zyklusanzahl)
• Melphalan und Prednison plus Lenalidomid (MPR, feste Zyklusanzahl)
• Melphalan und Prednison plus Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR-R)

wurde jüngst publiziert. Interessant war, dass das PFS für die Gesamtgruppe der eingeschlossenen, über 65-jährigen Patienten mit MPR nicht verbessert werden konnte. Eine signifikante PFS-Verlängerung mit MPR zeigte sich dagegen [45]

• unter den „jüngeren“ 65- bis 75-jährigen Patienten
• für alle Patienten im MPR-R-Arm

Im Gegensatz zu MPR ist die Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason sehr gut verträglich und wirksam [46] und wurde in einer großen, 2012 abgeschlossenen Vergleichsstudie gegen MPT getestet. Die Ergebnisse wurden auf dem 55. Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie im Dezember 2013 präsentiert.

Nachdem man mit keinem der bislang besprochenen Behandlungskonzepte ein Plateau in den Überlebenskurven (sowohl bezogen auf ereignis-/progressionsfreies als auch Gesamtüberleben) erzielen konnte, wurde und wird versucht, durch Ausweitung der Behandlungszeiten nach autologer Transplantation bzw. neun Zyklen konventioneller Behandlung eine möglichst tiefe Remission zu erreichen.

Voraussetzung für derartig lange Behandlungszeiten war die Möglichkeit, wenig toxische Substanzen einsetzen zu können. Ansätze zum Einsatz von Glucocorticoiden [47] oder Interferon [48, 49] zeigten bei signifikanter Toxizität relativ wenig Wirksamkeit. Generell wird eine längere, weniger intensive Behandlung (bis Krankheitsprogression/Rezidiv) als „Erhaltung“ einer „Konsolidierung“ gegenübergestellt (oft auf Chemotherapie basierend, intensiver, definierte Zykluszahl).

Die Substanz wurde aufgrund der problemlosen (oralen) Verfügbarkeit und des wesentlichen Fehlens von Hämatotoxizität ausgiebig als Erhaltungstherapeutikum erforscht. Dabei kamen ganz unterschiedliche Applikationszeiten und Kombinationen bei unterschiedlich vorbehandelten Patienten zum Einsatz. Drei Metaanalysen zur Thalidomid-Erhaltung nach autologer Transplantation zeigen übereinstimmende Verbesserung hinsichtlich PFS und OS in Studien zum Vergleich „Thalidomid-Erhaltung“ versus „keine Erhaltung“ [50–52]. Die erhebliche neurologische Toxizität erlaubt in der Regel Applikationszeiträume von maximal 12 bis 15 Monaten. Interessanterweise zeigte sich bei der Auswertung einer britischen Studie (MRC IX) bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik eine schlechtere Prognose in der Thalidomid-Gruppe. Dies ist möglicherweise Ausdruck einer Selektion resistenter Klone [53].

Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurde sowohl nach autologer Transplantation als auch nach „konventioneller“ Induktionstherapie (MPR) evaluiert. Eine lang dauernde Lenalidomid-Gabe scheint aufgrund des sehr günstigen Nebenwirkungsprofils der Substanz eher durchführbar zu sein. Hauptnebenwirkungen bei dieser Art der Behandlung sind Hämatotoxizität und Infekte. Nach medianen Nachbeobachtungszeiten von 45 bzw. 34 Monaten zeigten sowohl die amerikanische als auch die französische Studie eine Überlegenheit der Lenalidomid-Erhaltung [55]. Während die französische IFM-Studie zum Zeitpunkt ihrer Veröffentlichung noch keine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte, berichteten die amerikanischen Autoren über einen Unterschied im 3-Jahres-Gesamtüberleben von 88% versus 80% zugunsten des Lenalidomid-Arms (p=0,03). In einer dritten Studie zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurden ältere Patienten nach MPR-Induktion zwischen Verum und Plazebo randomisiert. Während im Erhaltungsarm das progressionsfreie Überleben von 14 auf 31 Monate verlängert wurde (p<0,001), war das Gesamtüberleben in allen drei Armen der Studie (MP, MPR, MPR-R) nach einer relativ kurzen Nachbeobachtung von 30 Monaten identisch [45]. Interessant war die Beobachtung einer möglichen Häufung weiterer Tumordiagnosen nach Lenalidomid-Erhaltung (Second primary malignancies, SPM). Die SPM-Inzidenz lag für die Lenalidomid-Arme der drei Studien zwischen 7% und 9,5%, was einer Inzidenzsteigerung von 3 bis 5% entsprach [45, 54, 55]. Bislang weiß man noch zu wenig über mögliche Risikofaktoren, auslösende Mechanismen und Muster der auftretenden „Zweittumoren“.

Erhaltungs- und Konsolidierungskonzepte wurden ebenfalls mit Bortezomib verfolgt; so wurde beispielsweise gezeigt, dass Bortezomib-Gaben alle zwei Wochen für zwei Jahre nach autologer Transplantation möglich sind [31]. Die Rate an Nebenwirkungen scheint geringer als beim Einsatz von Thalidomid zu sein. Nach einer Nachbeobachtung in diesem Protokoll von 41 Monaten zeigt sich eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress (Gewinn an PFS von sieben Monaten). Insgesamt 20 Gaben einer dosisdichteren Applikation von „Bortezomib-Konsolidierung“ wurden in randomisierter Weise mit einer reinen Nachbeobachtung verglichen [56]. Nach 38 Monaten Nachbeobachtung waren die medianen PFS-Zeiten mit 27 zu 20 Monaten zugunsten der Bortezomib-Gabe nominell höher bei statistisch grenzwertiger Signifikanz (p=0,05). Es bestand kein Unterschied beim Gesamtüberleben. Eine noch intensivere Art der Konsolidierung (Dreifachkombination: Bortezomib plus Thalidomid/Dexamethason, TD) wurde von einer italienischen Gruppe mit TD verglichen [57]. Die Ansprechraten waren mit der Dreifachkombination verbessert, aber auch die Rate klinisch relevanter Polyneuropathie mit immerhin 8% höher. Die signifikant längere PFS-Zeit unter VTD schlug sich (noch?) nicht in einer Verbesserung des Gesamtüberlebens nieder.

Insgesamt scheinen die Konsolidierungsansätze ziemlich verlässlich das progressionsfreie Überleben zu verbessern, während eine eindeutige Verlängerung des Gesamtüberlebens – trotz bisweilen intensiver und nebenwirkungsreicher Ansätze – erst noch gezeigt werden muss. Für ältere Patienten wurde nun auch erstmals gezeigt, dass eine Zweifachkombination als Erhaltungstherapie nach einer ungewöhnlich intensiven Induktion das Gesamtüberleben (zum Preis hoher Neurotoxizität) verlängern kann [58, 59]. Eine Lenalidomid-Erhaltung zeigt übereinstimmend eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit, wobei eine Studie sogar eine positive Auswirkung auf das Gesamtüberleben andeutet. Wichtig ist die Feststellung, dass bislang keine der erwähnten Substanzen eine Zulassung für die Erhaltungstherapie besitzt.

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) verbindet die prinzipiellen Vorteile eines garantiert tumorzellfreien Transplantats und der Infusion immunkompetenter Lymphozyten zur Kontrolle der Grunderkrankung. Damit besteht eine kurative Chance durch die Eradikation minimaler Tumorzellreste. Während die klassische, myeloablative Konditionierung aufgrund ihrer hohen Toxizität in der Indikation „multiples Myelom“ nicht mehr eingesetzt wird [60], konnte mit einer dosisreduzierten Konditionierung in einzelnen Patienten-Subgruppen ein erfreuliches Ergebnis beobachtet werden [61]. Klinische Studien zur Anwendung der alloSCT in der Erstlinientherapie waren widersprüchlich hinsichtlich einer positiven Beeinflussung von PFS und OS [62, 63]. Interessant ist die Tatsache, dass letztere Studie erst nach einer langen Nachbeobachtungszeit von acht Jahren eine Überlegenheit der allogenen Transplantation auch für das Gesamtüberleben zeigen konnte. Andere Studien blieben für die allogene SCT negativ, eine Tatsache, die wiederum mit nicht ausreichender Nachbeobachtungszeit assoziiert sein könnte [64, 65]. Einschränkungen dieser Arbeiten sind unter anderem, dass sie nicht dem sonst üblichen strengen Maßstab von Phase-III-Studien einer „echten“ Randomisierung entsprechen, sondern auf der biologischen Tatsache eines geeigneten, vorhandenen Spenders.

Die klinische Progression ist durch Zeichen und Symptome einer Endorganschädigung charakterisiert und bedarf einer sofortigen Behandlung. Demgegenüber kann die biochemische Progression, im Sinne eines isolierten Anstiegs des M-Proteins in Serum und/oder Urin ohne Zeichen eines Endorganschadens zunächst beobachtet werden, um die Dynamik zu erfassen. Wenn sich die Konzentration des M-Proteins rasch verdoppelt – als Richtschnur innerhalb von zwei Monaten oder weniger –, soll eine baldige Therapie beginnen [66]. Zur Wahl der Rezidivtherapie ist es sinnvoll, das vorangegangene behandlungsfreie Intervall (TFI) zu berücksichtigen, da die erneute Therapie mit einer früher bereits einmal wirksamen Substanz (oder Kombination) sinnvoll sein kann, wenn zwischen ihrem Ende und dem Fortschreiten der Krankheit ein ausreichendes Intervall gelegen hat. Das TFI wird unterschiedlich definiert. Es liegt nach Ansicht von Autoren aus den USA bei mindestens sechs Monaten [67], während es nach Ansicht eines europäischen Expertengremiums mindestens ein Jahr betragen haben soll, damit eine Wiederbehandlung Aussicht auf Erfolg hat [66, 68]. Mehrere Arbeiten zeigen, dass die Reexposition gegenüber Bortezomib gut verträglich ist und erneut zu einer klinisch bedeutsamen Krankheitskontrolle führen kann. Eine Wiederbehandlung mit den immunmodulatorischen Substanzen kann auch erneut wirksam sein, sogar im Rezidiv nach Lenalidomid-Erhaltungstherapie [68, 69].

Im Oktober 2013 wurde Pomalidomid auch in Deutschland zugelassen. Diese immunmodulatorische Substanz wurde explizit für die problematische Situation nach Lenalidomid- und Bortezomib-Versagen entwickelt. Sie besitzt moderate Wirksamkeit als Monosubstanz und wurde in den Zulassungsstudien stets mit 40 mg Dexamethason, einmal pro Woche gegeben, kombiniert. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind hier Hämatotoxizität und Infektionen. Auch wenn Pomalidomid/Dexamethason dem Vergleichsarm (Dexamethason in Standarddosis) hinsichtlich krankheitsfreiem und Gesamtüberleben überlegen war, ist die progressionsfreie Zeit mit weniger als fünf Monaten nominell recht kurz [70, 71].

Carfilzomib, ein (irreversibler) Proteasomhemmer der nächsten Generation, wurde von der Food and Drug Administration (FDA) 2012 zugelassen. Das Präparat besitzt auch bei intensiv vorbehandelten Patienten noch eine signifikante Wirksamkeit, wobei insbesondere die Neurotoxizität geringer ausfällt als bei Bortezomib [72]. Das Nebenwirkungsspektrum zeigt das Auftreten von Dauermüdigkeit, Anämie, Übelkeit und Erbrechen. Nicht ganz klar ist Ausmaß und Zusammenhang kürzlich beschriebener Berichte zu kardiopulmonalen Ereignissen.

Eine große Vielfalt unterschiedlicher Medikamentengruppen mit meist mehreren Mitgliedern befindet sich in der präklinischen, aber erfreulicherweise auch in den unterschiedlichen Phasen der klinischen Entwicklung. Zahlreiche monoklonale Antikörper (moAb) mit unterschiedlichen Spezifitäten sind zuletzt aufmerksam beobachtet worden. Dazu gehört der monoklonale Anti-CD38-Antikörper Daratumumab (kürzlich mit dem Siegel „breakthrough therapy designation“ der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA versehen) oder auch der monoklonale Anti-CS1-Antikörper Elotuzumab, der seine Wirksamkeit in der Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bewiesen hat. Weitere Proteasomhemmer (Ixazomib/MLN9708, Oprozomib), Histon-Deacetylase-Inhibitoren (Panobinostat, Vorinostat) oder der KSP-Inhibitor ARRY520 zielen auf weitere Zielstrukturen der malignen Plasmazelle. Einige der Substanzen (Elotuzumab, Panobinostat, Vorinostat) werden seit kurzem in großen, randomisierten Phase-III-Studien untersucht. Leider sind aber auch andere, beispielsweise in Risikosituationen anfänglich erfolgversprechende Substanzen (Nutline bei del 17p) mittlerweile aus dem Rennen.

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Modifizierter Nachdruck aus Med Monatsschr Pharm 2014;37:84–92.

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Knop, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Zentrum für Innere Medizin, Josef-Schneider-Straße 2, 97080 Würzburg, E-Mail: Knop_S@medizin.uni-wuerzburg.de