Therapie der chronischen Migräne

Migräne und Kopfschmerzerkrankungen stehen auf der Rangliste der Weltgesundheitsorganisation für gesundheitliche und sozial-ökonomische Beeinträchtigungen insgesamt auf Platz sieben [1]. Das rückt die Bedeutung dieser häufigen Erkrankungen in den Fokus und unterstreicht einmal mehr, dass besonders chronische Kopfschmerzen inklusive Arzneimittelübergebrauch-Kopfschmerz häufig sind, und dass sie das Leben von Patienten und deren Familien deutlich beeinträchtigen. Diese Patienten sind sowohl in Deutschland als auch in Europa und weltweit unterversorgt [24, 10, 17].

Chronische Migräne ist definiert als Kopfschmerzen an 15 oder mehr Tagen im Monat über mindestens drei Monate mit mindestens acht migränetypischen Kopfschmerztagen im Monat.

Die Häufigkeit der chronischen Migräne in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland liegt bei etwa 1%. In einer großen populationsbasierten epidemiologischen Studie des Deutschen Kopfschmerzkonsortiums mit 10000 Personen wurden Prävalenzen von primären Kopfschmerzsyndromen in der Allgemeinbevölkerung Deutschlands ermittelt. Die Prävalenz von episodischer Migräne lag bei 12,5% und die des episodischen Spannungskopfschmerzes bei 11,9%. Die Prävalenz von chronischen Kopfschmerzen (>15 Kopfschmerztage/Monat) lag bei 2,6% und die der chronischen Migräne bei 1,1% [24]. In einer großen dänischen Zwillingsstudie betrug die Jahresprävalenz von Migräne etwa 25% [21]. Glaubt man dieser Studie, so ist die Prävalenz von Migräne in Dänemark im Vergleich zu 1994 deutlich gestiegen. Zuletzt sei noch die EUROLIGHT-Studie erwähnt, die die durch Kopfschmerzen verursachten direkten und indirekten Kosten in 14 europäischen Ländern ermittelte. Im Durchschnitt liegen die Kosten für einen Patienten mit Migräne bei 1222 Euro pro Jahr [21]. Die amerikanische Migränepräventions- und -prävalenz-Studie [8] erhob longitudinale Daten über einen Zeitraum von drei Jahren, um den Verlauf der chronischen Migräne näher zu untersuchen. Dabei wurden 383 Patienten mit chronischer Migräne im Jahr 2005 identifiziert und über drei Jahre nachverfolgt. Nach einem Jahr bestand bei mindestens der Hälfte der Patienten weiterhin eine chronische Migräne. Über einen Zeitraum von drei Jahren hatten immer noch 34% der Patienten eine chronische Migräne. Bei 26% kam es zu einer Remission, bei den übrigen Patienten war ein Wechsel zwischen episodischer und chronischer Migräne zu beobachten.

Der pathophysiologische Hintergrund für einen Übergang einer episodischen in eine chronische Migräne ist bisher weitgehend ungeklärt. Tierexperimentelle Daten legen nahe, dass es bei häufigen Schmerzzuständen zu einer Sensitivierung zentraler trigemino-thalamischer Bahnen kommt [4]. Zudem weisen einige experimentelle Daten darauf hin, dass der ventrale postereomediale thalamische Nukleus in seiner Aktivität direkt von trigeminovaskulären nozizeptiven Neuronen moduliert wird [27]. Funktionelle Bildgebungsstudien [22] zeigten zudem eine Veränderung von Hirnstammaktivitäten im Bereich von deszendierenden inhibitorischen Bahnverbindungen sowohl für die episodische als auch für die chronische Migräne. Bei Patienten mit chronischer Migräne wurde außerdem eine vermehrte kortikale Erregbarkeit im Vergleich zu Patienten mit episodischer Migräne nachgewiesen [2].

Einer der wichtigsten Faktoren zur Chronifizierung von Migräne ist der Arzneimittelübergebrauch. Die Gabe von Opioiden und Triptanen kann zu anhaltenden pronozizeptiven neuroadaptiven Veränderungen führen, die wiederum eine erhöhte Anfälligkeit für die Auslösung einer Migräne bedingen könnten [4].

Chronische Kopfschmerzen sind mit chronischen Rückenschmerzen assoziiert. Diese Erkenntnis bestätigt zum einen eine allgemein bekannte klinische Beobachtung und unterstützt zum anderen die These der zentralen Fazilitierung der gesamten Schmerzverarbeitung bei chronischen Schmerzzuständen [25].

Die Häufigkeit der chronischen Migräne in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland liegt bei etwa 1%. Einer der wichtigsten Faktoren zur Chronifizierung von Migräne ist der Arzneimittelübergebrauch.

Da die chronische Migräne erst vor einigen Jahren in die Nomenklatur der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft aufgenommen wurde, gab es naturgemäß in der Vergangenheit nur wenige randomisierte Therapiestudien.

Es wurden zwei große randomisierte Plazebo-kontrollierte Studien, die PREEMPT(Research evaluating migraine prophylaxis therapy)-Studien 1 und 2 mit Onabotulinumtoxin A (Botox^®) durchgeführt [1, 6]. In beide Studien wurden insgesamt 1384 Patienten mit chronischer Migräne eingeschlossen. Onabotulinumtoxin A wurde in einer Gesamtdosis von 155 MU (Mouse units) an 31 Stellen im Bereich des Kopfes und der Nacken- und Schultermuskulatur injiziert. Im Rahmen der doppelblinden Studie wurden zwei Behandlungszyklen im Abstand von drei Monaten untersucht, gefolgt von einer 6-monatigen offenen Behandlungsphase. In einer gepoolten Analyse [7] reduzierte Onabotulinumtoxin A im Vergleich zu Plazebo signifikant die Tage mit Kopfschmerzen, die Häufigkeit der Migräneattacken, Tage mit ausgeprägten Kopfschmerzen, die kumulativen Kopfschmerzstunden pro Tag und die subjektive Beeinträchtigung. Die Anzahl der Kopfschmerztage im Monat reduzierte sich von 19,9 um 8,4 Tage in der Onabotulinumtoxin-A-Gruppe und von 19,8 um 6,6 Tage in der Plazebo-Gruppe (p<0,001). Etwa 60% der Patienten sprechen auf die erste Injektion an und jeweils weitere 10% auf den zweiten und dritten Injektionszyklus. Auch bei Patienten mit Arzneimittelübergebrauch zeigte Onabotulinumtoxin A eine gute Wirkung. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt. Unerwünschte Wirkungen sind selten und beinhalten vor allem reversible Muskelparesen.

Der Calcium- und Natrium-Kanalblocker Topiramat inhibiert die Erregungsüberleitung am Glutamat-Rezeptor und die Carboanhydratase, zudem stimuliert er die GABA-Produktion [20]. Die Wirksamkeit in der Behandlung der chronischen Migräne konnte in zwei randomisierten Plazebo-kontrollierten Studien belegt werden.

59 Patienten wurden über 16 Wochen mit Plazebo oder Topiramat 100 mg/Tag behandelt [5]. 22% der mit Topiramat behandelten Patienten zeigten eine mindestens 50%ige Reduktion der Kopfschmerztage/Monat (0% in der Plazebo-Gruppe, p=0,012). Die Zahl der Kopfschmerztage reduzierten sich im Durchschnitt um 3,5±6,3 im Monat in der Verum-Gruppe und um 0,2±4,7 in der Plazebo-Gruppe (p=0,02). Interessanterweise zeigte sich auch eine signifikante Besserung (p<0,03) des großen Anteils von Patienten (78%) mit Arzneimittelübergebrauch (3,5±7,1 Tage).

Ähnlich aufgebaut war die größere (n=306) US-amerikanische Studie [13]. In der Topiramat-Gruppe fand sich auch hier eine signifikante Reduktion (6,4±5,8) der Migränetage im Vergleich zu Plazebo (4,7±6,1; p=0,01) [20]. Die häufigsten Nebenwirkungen von Topiramat waren Parästhesien der Hände und Füße (Number needed to harm [NNH]=2,4), Gewichtsabnahme (NNH=11,1), Übelkeit (NNH=23,1), Geschmacksstörungen (NNH=15,3), Gedächtnisstörungen (NNH=16,6) und Müdigkeit (NNH=31,2). Bei untergewichtigen und/oder depressiven Patienten sowie bei Nephrolithiasis sollte Topiramat nicht angewendet werden. Die Parästhesien können häufig ausreichend effektiv mit Kalium aus der Nahrung (z.B. Dörrobst) oder ergänzende Kalium-Substitution behandelt werden. Eine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva ist bei den in der Migräneprophylaxe gebräuchlichen Dosierungen von bis zu 100 mg am Tag nicht zu erwarten.

Ein moderater Wirksamkeitsnachweis wurde für Valproinsäure, Gabapentin, Amitriptylin und Fluoxetin erbracht. Diese Studien hatten allerdings alle keine ausreichende Patientenzahl.

Bei Natriumvalproat 2-mal 500 mg zeigte sich eine signifikante Reduktion der Schmerztage (p<0,001) und des Schmerzlevels (p≤0,03) in der Behandlung der chronischen Migräne (17 Verum, 12 Plazebo) [26]. Bartolini et al. fanden keinen signifikanten Unterschied von 750 mg Natriumvalproat zu 75 mg Topiramat in der Reduktion der Kopfschmerztage (p<0,00001) [3].

Gabapentin wurde nur in einer kleinen randomisierten Studie zu chronischen täglichen Kopfschmerzen untersucht [16], die unter der Gabe von 2400 mg eine signifikante Reduktion der Kopfschmerzfrequenz im Vergleich zu Plazebo zeigte (p=0,006). Allerdings sind die Studien zu Gabapentin bei der episodischen Migräne negativ ausgegangen.

In der Gruppe der Antidepressiva wurden Amitriptylin und Fluoxetin für die Therapie der chronischen Migräne untersucht. 39 Patienten erhielten entweder 2-mal 20 mg Amitriptylin oder 2-mal 20 mg Amitriptylin in Kombination mit 2-mal 20 mg Fluoxetin. In beiden Gruppen reduzierte sich der Kopfschmerz-Index (Häufigkeit × Intensität) signifikant (p=0,0005 bzw. p=0,0017). Die Wirksamkeit bei chronischen täglichen Kopfschmerzen konnte für Fluoxetin in einer weiteren kleinen Studie (64 Patienten) bestätigt werden [12].

Tizanidin (24 mg Zieldosis) konnte bei chronischen täglichen Kopfschmerzen die Kopfschmerzfrequenz signifikant (p=0,02) reduzieren. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten mit chronischer Migräne und mit chronischem Kopfschmerz vom Spannungstyp [11].

Die Behandlung der episodischen Migräne beziehungsweise die Akuttherapie sollte nicht mit der Therapie der chronischen Migräne verwechselt werden: Betablocker, Calciumkanalblocker und Triptane spielen bei der chronischen Migräne keine wesentliche Rolle.

Für Betablocker oder Calciumkanalblocker liegen keine Daten vor. Triptane sollten nur siebenmal im Monat eingenommen werden, um einen Medikamentenübergebrauchskopfschmerz zu verhindern, und sind somit ungeeignet.

Der Wirksamkeitsnachweis für Onabotulinumtoxin A und Topiramat in der Therapie der chronischen Migräne ist überzeugend. Für Valproinsäure, Gabapentin, Amitriptylin und Fluoxetin liegen kleinere Studien vor.

In der Praxis stellt sich immer wieder die Frage, inwieweit es sinnvoll ist, verschiedene Prophylaktika zu kombinieren und ob sich hierdurch die Wirksamkeit der Einzelsubstanzen erhöhen lässt. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde bei Patienten mit chronischer Migräne zunächst eine Therapie mit Topiramat begonnen, die bei fehlender Wirksamkeit in der Folge um retardiertes Propranolol (angestrebte Maximaldosis 240 mg/Tag) oder eine Plazebo-Medikation erweitert wurde [14]. Topiramat musste dabei in einer Mindestdosis von 50 mg/Tag eingenommen und toleriert werden. Als fehlende Wirksamkeit wurde die Persistenz von zehn und mehr Kopfschmerztagen pro Monat erachtet. Als primärer Endpunkt der Studie diente die Anzahl von Kopfschmerztagen (schwere und mittelschwere Kopfschmerzintensität) pro 28 Tage. Dieser wurde nach sechs Monaten erhoben. Nach einer Interimsanalyse mit 171 eingeschlossenen Patienten wurde die Studie abgebrochen, weil keine Überlegenheit der Kombinationstherapie in Vergleich zur Monotherapie – auch bei Einschluss der geplanten Fallzahlen – zu erwarten war. Diese Studie ist insofern wichtig, da man als Behandler häufig denkt, dem Patienten durch Erweiterung der Medikation etwas Gutes zu tun, möglicherweise aber lediglich die Anzahl der unerwünschten Wirkungen erhöht. Einschränkend ist zu sagen, dass diese Studie lediglich Patienten mit chronischer Migräne untersuchte. Inwieweit diese Ergebnisse auch für die episodische Migräne zutreffen, kann derzeit nicht abschließend beantwortet werden. Aufgrund der jetzigen Datenlage ist aber sicher angeraten, soweit wie möglich eine Monotherapie zur prophylaktischen Therapie der Migräne einzusetzen.

Die Stimulation des N. occipitalis major (NOS) ist zur Behandlung der chronischen Migräne zugelassen. Grundlage dieser Zulassung ist eine kontrollierte klinische Studie mit 152 Patienten mit chronischer Migräne, die entweder NOS oder Sham-Stimulation (vorgetäuschte Behandlung) erhielten. Die Studie hatte ihren primären Endpunkt (über 50%ige Reduktion der durchschnittlichen Schmerzstärke auf einer visuellen Analogskala) allerdings nicht erreicht, so zeigten lediglich 17,1% der Patienten ein Ansprechen auf die Stimulation, während 13,5% auf die Sham-Stimulation ansprachen [15]. Erst nach Senkung des zu erzielenden Therapieeffekts auf 30% Schmerzreduktion wurde der Unterschied zwischen NOS und Sham-Stimulation signifikant. In Anbetracht der Schwere der Erkrankung bei diesen Patienten wäre dies immer noch ein Therapieerfolg. Leider kam es bei 14% der aktiven Stimulationsgruppe und 4,7% der Sham-Gruppe zu Elektrodenwanderung, die einer Revisionsoperation bedurfte, sodass diese Methode technisch noch nicht gänzlich ausgereift erscheint [15]. Insgesamt sollte die Indikation zur NOS bei Patienten mit chronischer Migräne somit sehr zurückhaltend gestellt werden und kann noch nicht uneingeschränkt empfohlen werden.

Aktuell werden weitere interventionelle (Stimulation des Ganglion sphenopalatinum) und transkutane Stimulationen (Neurostimulation des N. vagus) untersucht, sodass uns möglicherweise hier für die Zukunft noch weitere Therapieoptionen zur Verfügung stehen.

Im Moment werden Studien durchgeführt, die eine Gewichtsreduktion als therapeutische Maßnahme bei chronischer Migräne untersuchen. Es gibt Hinweise, dass die Kopfschmerzfrequenz und -intensität bei Adipositas erhöht ist und sich – zumindestens bei Kindern – unter Gewichtsabnahme reduzieren kann [19]. Außerdem laufen zwei Studien zum Einsatz von Ausdauersport. Hier konnte für die episodische Migräne eine zu Topiramat vergleichbare Wirksamkeit von Ausdauersport oder Entspannungstraining (Progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) gezeigt werden [18]. Die Wirksamkeit von Akupunktur ist bislang nicht belegt. Es gibt aber Hinweise, dass sie in der Behandlung von chronischen täglichen Kopfschmerzen wirksam ist [9]. In einer offenen randomisierten Studie zeigte sich eine Reduktion von 20,2 zu 9,8 Kopfschmerztagen in der Akupunktur-Gruppe vs. 19,8 zu 12,0 Tagen in der Topiramat-Gruppe [23].

Chronische Migräne ist ein häufiges und unterschätztes Gesundheitsproblem, das aber im Allgemeinen gut behandelbar ist. Es müssen Patienten mit und ohne Arzneimittelübergebrauch differenziert und psychiatrische Begleiterkrankungen identifiziert werden. Verhaltensmodifizierende Maßnahmen wie Entspannungsverfahren und Ausdauersport können neben der rechtzeitig eingeleiteten und ausreichend dosierten medikamentösen Therapie mit Topiramat oder Botulinumtoxin A sehr hilfreich für die Patienten sein. Auch neue Verfahren der Neuromodulation sind vielversprechend und könnten das therapeutische Arsenal in der Zukunft eventuell deutlich bereichern.

MO erhielt Honorare von Genzyme, Sanofi, Biogen Idec, Novartis, Merck Serono, Teva, Bayer, Heel, Allergan und Convergence. Forschungsförderung erhielt er vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der American Academy of Neurology (AAN), der European Headache Federation (EHF), Allergan, Heel und Convergence.

SN und JB geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

H-CD erhielt Honorare für die Planung, Ausführung oder Teilnahme an klinischen Studien, Teilnahme an Advisory Boards oder Vorträge von: Addex Pharma, Allergan, Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Sqibb, Colucid, Coherex, GlaxoSmithKline, Grünenthal, Janssen-Cilag, Lilly, La Roche, 3M Media, Menerini, Minster, MSD, Neuroscore, Novartis, Johnson & Johnson, Pierre Fabre, Pfizer, Schaper an Brümmer, Sanofi, St. Jude Medical und Weber & Weber. Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurde gewährt von: Allergan, Almirall, AstraZeneca, Bayer, GSK, Janssen-Cilag, MSD und Pfizer. Kopfschmerzforschung an der Universitätsklinik für Neurologie und dem Westdeutschen Kopfschmerzzentrum Essen erfolgte durch: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und die Europäische Unio (EU). H-CD besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen.

D. Holle erhielt Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte von Allergan sowie ein wissenschaftliches Stipendium von der Fa. Grünenthal.

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Priv.-Doz. Dr. med. Mark Obermann, Steffen Nägel, Jan Burmeister, Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Dr. Dagny Holle, Klinik für Neurologie und Westdeutsches Kopfschmerzzentrum, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45122 Essen, E-Mail: mark.obermann@uni-due.de