Erstlinientherapie der CLL

Vergleich zwischen Rituximab und Obinutuzumab

Dr. Annette Junker, Wermelskirchen

Die Kombination aus Rituximab und Chemotherapie gehört zu einem der Standards in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Auch wenn Rituximab ein effektiver Anti-CD20-Antikörper ist, so bleibt festzuhalten, dass er bei CLL nicht so effektiv ist wie bei einigen anderen Neoplasien. Außerdem ist die Kombination aus Rituximab und der dazu oft verwendeten Chemotherapie Fludarabin/Cyclophosphamid speziell für die oft älteren Patienten mit CLL recht toxisch. Eine Alternative besonders für diese Patienten und solche mit Komorbiditäten könnte der neue Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (GA101) in Kombination mit dem weniger toxischen Chlorambucil als Chemotherapie-Komponente sein. Die Ergebnisse einer Interimsanalyse einer Phase-III-Studie, die seinen Einsatz mit einer Rituximab-Behandlung verglich, wurde während des amerikanischen Hämatologie-Kongresses (ASH) im Dezember 2013 vorgestellt [1, 2].

Die CLL11-Studie

In die dreiarmige CLL11-Studie wurden behandlungsnaive CLL-Patienten mit einem CIRS(Cumulative illness rating scale)-Score >6 und/oder einer Creatinin-Clearance (CrCl) <70 ml/min aufgenommen, im Verhältnis 2:1:2 randomisiert und erhielten

im mittleren Kontrollarm nur sechs Zyklen Chlorambucil
im ersten Arm sechs Zyklen GA101+Chlorambucil (G-Clb)
im dritten Arm sechs Zyklen Rituximab+Chlorambucil (R-Clb)

Als primärer Endpunkt galt das progressionsfreie Überleben (Progression-free survival, PFS). Sekundäre Endpunkte waren Ansprechraten, die minimale Resterkrankung (Minimal residual disease, MRD) und das Gesamtüberleben (Overall survival, OS).

Bessere Wirksamkeit mit Obinutuzumab

Die Arme G-Clb und R-Clb waren ausgeglichen was die Basischarakteristika betraf: medianes Alter, CIRS bzw. CrCl betrugen 73 Jahre, 8 und 63 ml/min.

Die Ansprechraten betrugen unter G-Clb bzw. R-Clb 78% vs. 65% (p<0,0001), im G-Clb-Arm kam es sogar in 21% vs. 7% zu einer kompletten Remission.

Bei 19,5% vs. 2,6% (p<0,0001) war keine Resterkrankung (MRD) mehr im Knochenmark und bei 37,7% vs. 3,3% (p<0,0001) keine MRD mehr im Blut nachweisbar.

Das mediane PFS fiel ebenfalls signifikant zugunsten des G-Clb-Arms aus (26,7 vs. 15,2 Monate, p<0,0001) (Abb. 1). Der PFS-Benefit von G-Clb im Vergleich zu R-Clb war konsistent in allen geplanten Subgruppenanalysen inklusive der zytogenetischen Subgruppen 17p–, 11q–, 12+ und 13q–. Das OS war zum Zeitpunkt der Analyse zwar auch unter G-Clb besser (HR 0,66; 95%-KI: 0,41–1,06) aber (noch) nicht statistisch signifikant (p=0,0849).

Abb. 1. Im Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen GA101+Chlorambucil und Rituximab+Chlorambucil zeigt sich ein signifikant längeres medianes PFS bei den Patienten unter der GA101+Chlorambucil-Therapie [2]; GA101: Obinutuzumab; HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzintervall

Sicherheit

Zu unerwünschten Ereignissen der Stufe 3 oder höher kam es bei 70% vs. 55% der Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen waren im G-Clb-Arm deutlich häufiger (20% vs. 4%), während Neutropenien (33% vs. 28%), Thrombozytopenien (10% vs. 3%) und Infektionen (12% vs. 14%) fast gleich oder leicht erhöht im G-Clb-Arm waren.

Fazit

Aufgrund dieser Ergebnisse resümierten die Forscher, dass GA101+Chlorambucil im Vergleich zu Rituximab+Chlorambucil in der Erstlinientherapie von CLL-Patienten mit Komorbiditäten ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist, zu einer Verlängerung des Überlebens (OS) führt und im Hinblick auf PFS, CR (komplette Remission) und MRD wirksamer als Rituximab+Chlorambucil ist.

Literatur

1. Goede V, et al. Head-to-head comparison of obinutuzumab (GA101) plus chlorambucil (Clb) versus rituximab plus Clb in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and co-existing medical conditions (comorbidities): Final stage 2 results of the Cll11 Trial. ASH 2013: abstract 6.

2. Goede V, et al. Head-to-head comparison of obinutuzumab (GA101) plus chlorambucil (Clb) versus rituximab plus Clb in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and co-existing medical conditions (comorbidities): Final stage 2 results of the Cll11 Trial. Presented at Plenary Session, 08.12.2013, New Orleans.

Arzneimitteltherapie 2014; 32(06)