Antifibrotische Medikation bei Immunerkrankungen

Erkrankungen aus dem „klassisch“-fibrotischen Formenkreis, insbesondere die systemische Sklerose (SSc) als Prototyp einer Multisystemfibrose, sind zwar für sich jeweils selten, die zugrunde liegenden fibrotischen Umbauprozesse spielen jedoch in der Pathophysiologie zahlreicher Immunerkrankungen und verschiedener Volkskrankheiten eine zentrale Rolle. Hierzu zählen unter anderem der Myokardinfarkt, bei dem eine überschießende Narbenbildung nach Untergang eines Herzmuskelbezirks durch den akuten und länger anhaltenden Verschluss einer Koronararterie zur Funktionseinschränkung führt, aber auch die Leberzirrhose, bei der die normale Läppchen- und Gefäßarchitektur durch fibrotische Gewebsumbauten verloren geht. Schätzungen zufolge sind bis zu 45% aller Todesfälle in den Industriestaaten mit Fibrose assoziiert [10]. Trotz der enormen sozioökonomischen Bedeutung einer Organ- oder Systemfibrose stehen bisher keine effektiven, antifibrotischen Therapien für diese Erkrankungen für den klinischen Alltag zur Verfügung. Auch die bei malignen Erkrankungen verwendeten Antifibrotika stellen allenfalls eine Hilfe, aber keine Lösung für die Probleme der Patienten dar. Trotz intensiver Bestrebungen vonseiten der Grundlagenwissenschaften und der pharmazeutischen Industrie bleibt eine der wichtigsten derzeitigen Fragen der Medizin: Befinden wir uns in einer Sackgasse bei der Entwicklung antifibrotischer Therapien?

Fibrose ist charakterisiert durch die pathologische Akkumulation extrazellulärer Matrixproteine, zu denen Glykosaminoglykane, Decorin, Fibronectin und verschiedene Kollagene gehören [1]. Fibroblasten und weitere mesenchymale Zellen stellen hierbei die bedeutendsten Produzenten dieser extrazellulären Matrixproteine dar. Man geht davon aus, dass die vermehrte Aktivierung dieser Zellen zur Überproduktion von extrazellulärer Matrix führt und dadurch eine progressive Störung der normalen Gewebearchitektur resultiert, die schließlich bis zum Organversagen führt. Eine Reihe unterschiedlicher Stimulatoren, wie Infektionen, Autoimmunprozesse, chemische Noxen, aberrante Neuromodulation und/oder Veränderungen in der Mikrozirkulation, aktivieren direkt oder indirekt Fibroblasten, die dann durch auto- und parakrine Prozesse sowie Interaktion mit der fibrosierenden Matrix die Gewebsfibrose – zum Teil auch unabhängig vom ursprünglichen Stimulus – vorantreiben. Die pathologische Fibroblastenaktivierung und/oder deren fehlende Hemmung stehen somit am Beginn der fibrotischen Umbauprozesse und gelten daher als zentraler Schalthebel zur therapeutischen Intervention [1].

Auf der Basis dieses Konzepts wurden in zahlreichen Forschungsansätzen in den vergangenen fünfzehn Jahren eine immer größer werdende Zahl von Zielstrukturen zur Hemmung der Fibroblastenaktivierung identifiziert und neue Therapieansätze entwickelt, die sich bereits in späten präklinischen oder frühen klinischen Entwicklungsstadien befinden.