Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

Ceritinib hoch wirksam bei Veränderungen des ALK-Gens


Dr. Annette Junker, Wermelskirchen

Nichtkleinzellige Bronchialkarzinome (NSCLC), die eine Umlagerung des Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-Gens aufweisen, sind sensibel für eine Therapie mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib. Leider entwickeln sich unter einer solchen Therapie auch unweigerlich Resistenzen. Ceritinib (LDK378) ist ein neuer ALK-Inhibitor, der in präklinischen Studien höhere antitumoröse Aktivität gezeigt hat als Crizotinib. Hoffnungsvolle Ergebnisse einer Phase-I-Dosisfindungs-Studie mit Ceritinib wurden unlängst im New England Journal of Medicine publiziert.

Veränderungen im ALK-Gen sind mitbeteiligt an der Pathogenese einer ganzen Reihe von menschlichen Krebserkrankungen. Das ALK-Gen kann abnorm aktiviert werden durch Mutation, Genamplifikation oder Chromosomen-Umsortierung, diese Veränderungen des Gens führen zu einer Expression potenter onkogener Driver.

Das ALK-Gen liegt dicht neben dem EML4-Gen. Eine Inversion führt zur Entstehung des EML4-ALK-Fusions-Onkogens. Durch diese Umlagerung kommt es zu einer Aktivierung der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), die zu erhöhter Tumorproliferation führt. Bei etwa 5% aller Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) lässt sich dieses Fusionsgen nachweisen. Meistens handelt es sich um jüngere Patienten und Nichtraucher. Crizotinib (Xalkori®) als erster ALK-Inhibitor ist sowohl von der FDA als auch der EMA für die personalisierte Lungenkrebstherapie zugelassen. Trotz initialen Ansprechens auf Crizotinib erfahren die meisten Patienten innerhalb von zwölf Monaten Rückfälle, die auf die Ausbildung von Resistenzen zurückzuführen sind. Nach dem Fehlschlagen einer Crizotinib-Therapie sind die weiteren Behandlungsoptionen sehr begrenzt und bestehen eventuell noch aus Chemotherapie oder nur noch aus palliativer Therapie. Umso wichtiger ist die Suche nach neuen Optionen.

Ceritinib (LDK378, Kasten) ist ein oraler Inhibitor der Tyrosinkinase anaplastischen Lymphomkinase, und in präklinischen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass Ceritinib gegen ALK zwanzig Mal potenter ist als Crizotinib. In Xenograft-Modellen hat sich zudem gezeigt, dass Ceritinib eine deutliche Anti-Tumoraktivität sowohl gegen Crizotinib-sensitive als auch gegen Crizotinib-resistente Tumoren aufweist. Um die Sicherheit von Ceritinib zu überprüfen und die maximal tolerierbare Dosis zu ermitteln, wurde eine Phase-I-Studie aufgelegt.

Zulassung

Am 29. April wurde Ceritinib (Zykadia) die beschleunigte Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA gewährt. Patienten müssen für eine Behandlungen innerhalb der zugelassenen Indikation die folgenden Kriterien aufweisen: Positiver Nachweis der anaplastischen Lymphomkinase und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib.

Prinzipien der Studie

Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebserkrankungen, die Veränderungen im ALK-Gen aufwiesen, wurden in die Studie aufgenommen. Das primäre Zielkriterium war die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Ceritinib bei Erwachsenen mit Tumoren, die eine genetische Veränderung im ALK-Gen aufweisen. Als sekundäre Endpunkte galten die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und die Antitumoraktivität. Die Studie umfasste eine Dosis-Eskalationsphase, gefolgt von einer Ausdehnungsphase, in der die Patienten weiter diejenige Dosis bekamen, die bei ihnen persönlich als die höchste verträgliche festgestellt worden war. In der Eskalationsphase bekamen die Patienten zunächst eine Einzeldosis, gefolgt von einer dreitägigen pharmakokinetischen Evaluationsphase. Danach wurde die Dosis entsprechend der Grundsätze des zweiparametrischen Bayesianischen Regressionsmodells und nach den Prinzipien der Dosiseskalation mit Überdosiskontrolle gesteigert [1, 2]. In der Erhaltungsphase bekamen die Patienten dann weiter täglich die für sie festgestellte MTD in 21-Tage-Zyklen. Auf der Basis von präklinischen Untersuchungen war als Startdosis 50 mg täglich gewählt worden. Weiterbehandlung nach einer Krankheitsprogression war nur dann erlaubt, wenn der Ort der Progression einzig das zentrale Nervensystem betraf. Sowohl zu Beginn der Studie als auch danach alle sechs Wochen wurde der Zustand der Erkrankung jeweils durch bildgebende Verfahren erfasst. Dazu gehörten Computertomographien des Brustkorbs, des Bauchs sowie des Gehirns. Zusätzlich wurden Gewebeproben der Tumoren molekularbiologisch auf ALK-Veränderungen und ALK-Amplifikationen untersucht.

Akzeptable Toxizität und vielversprechende Effektivität

Bis Oktober 2012 waren 130 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Ceritinib behandelt worden. Die meisten litten unter fortgeschrittenen NSCLC (94%) und hatten zuvor schon Chemotherapie erhalten. 68% der Patienten waren auch schon mit Crizotinib vorbehandelt worden. In der Dosis-Eskalationsphase wurden die Patienten mit Dosierungen von bis zu 750 mg täglich behandelt. Als Dosis-limitierende Toxizitäten traten Diarrhö (bei Tagesdosen 600 mg), Übelkeit/Erbrechen (750 mg Tagesdosis), Dehydrierung (600 mg Tagesdosis), erhöhte Alaninaminotransferase- oder erniedrigte Phosphatspiegel (400 mg Tagesdosis) auf.

Bei den 114 Patienten mit NSCLC, die mindestens 400 mg Ceritinib täglich erhalten hatten, war es daraufhin bei einem Patienten zu einem bestätigten kompletten Ansprechen, bei 57% zu einem partiellen Ansprechen und bei 22% zu einer Stabilisierung der Erkrankung gekommen. Bei den Patienten, die schließlich 750 mg täglich bekommen hatten, betrug die Gesamtansprechrate 59% (95%-Konfidenzintervall [KI] 47–70). Und selbst bei den Patienten, die vorher schon Crizotinib bekommen hatten, betrug die Gesamtansprechrate noch 56%. Außerdem zeigte sich ein Ansprechen bei unbehandelten Läsionen im zentralen Nervensystem von Patienten, die zuvor Crizotinib erhalten hatten.

Von den acht Patienten, die nicht an NSCLC erkrankt waren, zeigten nur zwei ein Ansprechen auf Ceritinib. Die vier Patienten mit Brustkrebs zeigten trotz nachgewiesener erhöhter Anzahl an ALK-Kopien kein Ansprechen.

Bei den 114 Patienten mit NSCLC, die mindestens 400 mg Ceritinib täglich bekommen hatten, betrug nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,5 Monaten das mediane progressionsfreie Überleben 7,0 Monate (95%-KI 5,6–9,5). Ähnlich lang war das PFS auch bei den Patienten, die vorher schon Crizotinib bekommen hatten (6,9 Monate; 95%-KI 5,3–8,8), und deutlich länger in der Subgruppe, die nicht mit Crizotinib vorbehandelt worden war (Abb. 1).

Abb. 1. Progressionsfreies Überleben der NSCLC-Patienten mit Veränderungen im ALK-Gen, die Ceritinib-Dosen von 400 mg bis 750 mg täglich erhalten hatten: Bei diesen 114 Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 7,0 Monate (rot). In der Subgruppe von 80 Patienten, die Crizotinib-vorbehandelt waren, betrug es 6,9 Monate (orange). In der Subgruppe, die noch kein Crizotinib erhalten hatten (n=34), war das mediane progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht (grün); NSCLC: nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

Erkenntnisse dieser Studie und offene Fragen

Ceritinib zeigt in Dosierungen von 400 mg täglich oder mehr eine deutliche klinische Aktivität bei NSCLC-Patienten mit Veränderungen des ALK-Gens, und das sowohl bei Patienten, die mit Crizotinib vorbehandelt worden waren als auch bei denen ohne ALK-Inhibitor-Vorbehandlung. Bemerkenswert ist, dass die Mehrzahl der Patienten, die Crizotinib-resistent geworden waren, nachher trotzdem noch sensibel gegenüber Ceritinib war. Möglicherweise ist das auf die subtherapeutische Hemmung des ALK-Inhibitors Crizotinib zurückzuführen, die durch den strukturell unterschiedlichen und potenteren Inhibitor Ceritinib überwunden werden kann. Eventuell hemmt aber Ceritinib auch zusätzlich noch eine weitere Kinase, deren Rolle bei der Erforschung der Pathogenese dieser Tumoren noch gar nicht entdeckt wurde. Weitere Studien mit Ceritinib bei NSCLC werden ohne Zweifel benötigt. Diese sollten unter anderem genau die Patientengruppen, die schon vorher Crizotinib erhalten hatten oder nicht, vergleichen. Insgesamt zeigte sich unter Ceritinib ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie unter Crizotinib.

Quelle

Shaw AT, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189–97.

Literatur

1. Babb J, et al. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control. Stat Med 1998;17:1103–20.

2. Neuenschwander B, et al. Critical aspects of the Bayesian approach to phase I cancer trials. Stat Med 2008;27:2420–39.

Arzneimitteltherapie 2014; 32(07)