Morbus Parkinson

Gentherapie als neue Option?


Rosemarie Ziegler, Albershausen

In einer bizentrischen, offenen Studie der Phase I/II wurden Sicherheit und Wirksamkeit von ProSavin®, einem Gentherapeutikum auf lentiviraler Vektorbasis, bei 15 Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit untersucht. ProSavin wurde gut vertragen und verbesserte bei allen Patienten die motorischen Fähigkeiten.

Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Krankheit, bei der die Dopamin-produzierenden Neuronen in der Substantia nigra des Mittelhirns absterben. Der Mangel an diesem Botenstoff begründet letztlich die motorischen Störungen, die sich in Bradykinese bis zur Akinese, Rigor, Tremor und Haltungsinstabilität äußern. Daneben sind aber auch sensible, vegetative, psychische und kognitive Störungen möglich.

Üblicherweise wird die Krankheit mit oraler Levodopa-Substitution oder Dopaminagonisten behandelt. Allerdings können bei langzeitigem Gebrauch von Levodopa On-Off-Phänomene auftreten und sowohl Levodopa als auch Dopaminagonisten können eine Störung der Impulskontrolle verursachen (z.B. Spielsucht oder Libidosteigerung).

Bessere Behandlungen erforderlich

An der Dopamin-Biosynthese sind drei in den Neuronen exprimierte Enzyme beteiligt (Abb. 1). Das Prinzip der Gentherapie ist, einen viralen Vektor, der mit den erforderlichen Genen beladen ist, in die motorische Region des Striatums (das Putamen) zu bringen, um so die striatalen Zellen zu „Dopamin-Fabriken“ umzufunktionieren. In klinischen Studien wurden bereits Adenoviren als Vektoren benutzt, um therapeutische Proteine in vivo einzuschleusen. Die in der neuen Studie von Palfi und Kollegen erstmals verwendeten Lentiviren, haben sich als geringer immunogen erwiesen und transduzieren neuronale Zellen mit hoher Effizienz.

Abb. 1. Die Tyrosin-Hydroxylase wandelt mithilfe der Cyclohydrolase 1 Tyrosin in Levodopa um. Die Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, auch DOPA-Decarboxylase) decarboxyliert Levodopa zu Dopamin

Studiendesign

Französische Neurologen führten an zwei Orten (Frankreich und England) eine offene Studie der Phase I/II mit Dosissteigerung und 12-monatiger Nachuntersuchung durch. Der durch dreifache Transfektion geschaffene und die drei Gene enthaltende Vektor ProSavin® wurde in drei Dosierungen getestet:

  • niedrige Dosis (1,9×107 Transduktionseinheiten [TU], n=3)
  • mittlere Dosis (4,0×107 TU, n=6)
  • hohe Dosis (1,0×108 TU, n=6)

Die 15 ausgesuchten Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit erhielten unter Vollnarkose zweiseitig ProSavin® in das Putamen injiziert. Primärer Endpunkt war die Zahl und Schwere unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit ProSavin® und dessen Wirkung auf die Motorik, die mit Teil III der Parkinson-Verlaufsskala (UPDRS) bestimmt wurde.

Studienergebnisse

Es wurden 54 (51 leichte, 3 mittlere) unerwünschte Ereignisse nach 12 Monaten Nachbeobachtung berichtet. Am häufigsten waren erhöhte Dyskinesie mit 20 Vorfällen bei elf Patienten und On-Off-Phänomene (12 Vorfälle bei 9 Patienten). Schwerwiegende Ereignisse in Bezug auf ProSavin® blieben aus. Bei allen Patienten verbesserte sich die Motorik gegenüber dem Ausgangszustand: Nach sechs Monaten wurde eine Reduktion von 13 Punkten (durchschnittlicher Basiswert 38,4 [SD 9,28] vs. 25,7 [SD 8,12]; p=0,0001) und nach 12 Monaten eine Reduktion von 12 Punkten (38,4 vs. 26,6 [SD 8,13]; p=0,0001) auf der UPDRS-III verzeichnet (gemessen ohne Medikation). Die Verbesserung nahm mit steigender Dosis zu, wenngleich die Unterschiede nicht signifikant waren. Auch die neurophysiologischen Untersuchungen unterstützten die mit ProSavin® erreichte, motorische Verbesserung.

Kommentar

Stoessl (University of British Columbia, Vancouver) wendet ein, dass den nach der Injektion transfizierten Neuronen des Striatums die Fähigkeiten normaler dopaminerger Neuronen fehlen, das synthetisierte Dopamin in den synaptischen Veskeln zu speichern, es nach der Abgabe wieder zurückzuführen und Synthese und Freisetzung selbst zu regulieren. Dies könnte für das Verständnis unerwünschter neurologischer Vorfälle hoch relevant sein. Zum zweiten gibt er zu bedenken, dass die hier geschilderte Therapie wohl kaum die vom Dopamin unabhängigen Probleme der Krankheit lösen kann, die auf die Lebensqualität einen noch größeren Einfluss haben als die motorische Dysfunktion.

Quellen

Palfi S, et al. Long-term safety and tolerability of ProSavin, a lentiviral vector-based gene therapy for Parkinson’s disease: a dose escalation, open-label, phase 1/2 trial. Lancet 2014;383:1138–46.

Stoessl AJ. Gene therapy for Parkinson’s disease: a step closer? Lancet 2014;383:1107–9.

Arzneimitteltherapie 2014; 32(07)