Demenz vom Alzheimer-Typ

Kein Durchbruch mit Anti-Amyloid-Antikörpern


Simone Reisdorf, Erfurt, Prof. Dr. Michael Hüll, Emmendingen

Die intravenöse Gabe der Anti-Amyloid-Antikörper Bapineuzumab und Solanezumab kann die Demenz vom Alzheimer-Typ nicht aufhalten (Kasten 1). Das besagen zwei aktuelle Beiträge im New England Journal of Medicine, in denen je zwei doppelblinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studien vorgestellt wurden.
Mit einem Kommentar von Prof. Dr. Michael Hüll, Emmendingen

Die Patienten aller vier Studien litten an milder bis moderater Alzheimer-Demenz mit 16 bis 26 (von bestenfalls 30) Punkten im Mini Mental Status Test. Patienten mit anderen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen, wurden ausgeschlossen.

Kasten 1: Zielstruktur Amyloid beta

Im Gegensatz zu vielen anderen psychiatrischen Erkrankungen hat die Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) ein sichtbares und messbares morphologisches Korrelat, das sich in der Bildgebung deutlich darstellen lässt. Eigentlich sogar zwei: Erstens legen sich fehlerhaft geschnittene und gefaltete Proteine vom Typ Amyloid-beta 40 und Amyloid-beta 42 als Plaques außen auf Nervenzellen im Gehirn, man bezeichnet diese Beläge als „Amyloidplaques“ oder „senile Plaques“. Zweitens wird pathologisch (hyper-)phosphoryliertes TAU-Protein innerhalb der Neuronen abgelagert und dort zu Fibrillen, den sogenannten neurofibrillären Tangles, verdrillt.

Seit Jahren wurde und wird an beiden Fronten intensiv geforscht. Zahlreiche Strategien wurden entwickelt, um etwa das Amyloidprotein zu binden und zu blockieren, zu zerlegen oder von der Oberfläche der Nervenzellen zu entfernen – bisher leider erfolglos. Die fehlgeschlagenen Studien mit den Antikörpern Bapineuzumab und Solanezumab sind insofern nur die jüngsten Enttäuschungen in einer langen Reihe.

Bapineuzumab: Separate Studien für Träger von APO Eε4

Weil unerwünschte Ereignisse wie Amyloid-assoziierte Ödeme unter Bapineuzumab zuvor eher bei Patienten mit dem Gen Apolipoprotein Eε4 (APO Eε4) aufgetreten waren, wurde jeweils eine Phase-III-Studie mit APO-Eε4-positiven und -negativen Patienten durchgeführt (Kasten 2).

Kasten 2: Unterschiede in der Verträglichkeit

In den Bapineuzumab-Studien waren die unerwünschten Ereignisse (UE) zwischen den Gruppen ausgeglichen, mit Ausnahme der Amyloid-assoziierten Auffälligkeiten in der Bildgebung mit Ödemen. Diese traten unter Bapineuzumab häufiger auf (15,3% vs. 0,2% bei APO-Eɛ4-Trägern; 4,2% vs. 0,2% bei Patienten ohne das Gen). Sie fanden sich häufiger unter höherer Dosis von Bapineuzumab; das führte letztlich zur Dosislimitierung und trug möglicherweise zum geringen Effekt von Bapineuzumab bei. Die Mehrheit der Patienten mit Amyloid-assoziierten Bildgebungsbefunden hatte keine klinischen Symptome.

Unter Solanezumab, das nur an gelöstes Amyloid bindet, waren Amyloid-assoziierte Veränderungen in der Bildgebung seltener: Sie traten in beiden Studien bei 0,9% der Solanezumab- vs. 0,4% der Kontrollpatienten auf. Ansonsten waren die UE weitgehend ähnlich in beiden Therapieregimen. Besonderes Augenmerk wurde auf die kardiale Verträglichkeit gerichtet; es wurden bei 5,0% vs. 3,7% der Patienten Arrhythmien und bei 1,8% vs. 1,2% kardiale Ischämien gefunden. Der Unterschied war jeweils nicht signifikant (p=0,20 bzw. p=0,36).

Alle Patienten erhielten Bapineuzumab oder Plazebo intravenös alle 13 Wochen. Während die 1121 APO-Eε4-positiven Teilnehmer der ersten Studie im Verhältnis 3:2 auf 0,5 mg/kg Bapineuzumab vs. Plazebo randomisiert wurden, war das Design der zweiten Studie komplizierter: Ursprünglich wurden die 1331 APO Eε4-negativen Patienten im Verhältnis 1:1:1:2 auf 0,5 vs. 1 vs. 2 mg/kg Bapineuzumab vs. Plazebo randomisiert. Später wurde jedoch der 2-mg-Arm wegen Amyloid-assoziierter Auffälligkeiten in der Bildgebung abgebrochen; die Patienten wurden der 1-mg-Gruppe zugeordnet.

Kein Vorteil vs. Plazebo im primären Endpunkt

Primärer Endpunkt war die Veränderung der Kognition bis Woche 78. Dazu wurden die Alzheimer’s Disease Assessment Scale, Cognition Subscale (ADAS-cog11) und das Disability Assessment for Dementia (DAD) herangezogen.

Die Erkrankung schritt in allen Gruppen weiter voran und wurde auch unter Bapineuzumab nicht verlangsamt. So zeigte sich bei den APO-Eε4-Trägern mit Bapineuzumab 0,5 mg/kg nach Abzug des Plazebo-Effekts ein sehr kleiner Vorteil von –0,2 Punkten (95%-Konfidenzintervall [KI] –1,4 bis 1,0; p=0,80) in der ADAS-cog11 und ein sehr kleiner Nachteil von –1,2 Punkten (95%-KI –3,8 bis 1,3; p=0,34) im DAD.

In der Studie, welche die Patienten untersuchte, die das Gen nicht trugen, stellte sich der Erkrankungsverlauf ähnlich dar. Auch hier gab es keine signifikanten Unterschiede im koprimären Endpunkt; dies galt ebenfalls bei der höheren Dosierung von Bapineuzumab.

Solanezumab: Injektion alle vier Wochen

Die beiden Studien zu Solanezumab umfassten 1012 und 1040 Patienten. Sie hatten ein einheitliches Design mit einer 1:1-Randomisierung auf 400 mg Solanezumab vs. Plazebo intravenös alle vier Wochen.

Auch bei milder Alzheimer-Demenz kein signifikanter Benefit

Primäres Studienziel war die klinische Wirksamkeit des Antikörpers, gemessen mittels ADAS-cog11 und ADCS-Activities of Daily Living Scale in Woche 80. Nachdem sich bei der Auswertung der ersten Studie, EXPEDITION-1, eine etwas bessere Wirkung bei Patienten mit milder (und nicht moderater) Alzheimer-Demenz zeigte, wurde die Analyse der noch laufenden EXPEDITION-2 angepasst: Patienten beider Schweregrade wurden zusätzlich getrennt ausgewertet, und zwar mit dem sensibleren Instrument der ADAS-cog14.

Trotzdem wurde auch unter Solanezumab nach 18 Monaten kein signifikanter Behandlungsvorteil beobachtet: Nach Abzug des Plazebo-Effekts hatte Solanezumab in den beiden Studien einen kleinen Benefit von –0,8 Punkten (95%-KI –2,1 bis 0,5; p=0,24) bzw. –1,3 Punkten (95%-KI –2,5 bis 0,3; p=0,06) in der ADAS-cog11.

Bei den ADCS-ADL lag der Unterschied bei –0,4 Punkten (95%-KI –2,3 bis 1,4; p=0,64) bzw. bei 1,6 Punkten (95%-KI –0,2 bis 3,3; p=0,08).

Bei Patienten mit milder Demenz betrug in EXPEDITION-2 der Unterschied in der ADAS-cog14 –1,7 Punkte (95%-KI –3,5 bis 0,1; p=0,06); Solanezumab hatte keinen signifikanten Nutzen in diesem Parameter erbracht. Lediglich die ADCS-ADL waren hier mit einer Differenz von 2,3 Punkten (95%-KI 0,2 bis 4,4; p=0,04) signifikant verbessert.

Quellen

Salloway S, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014;370:322–33.

Doody RS, et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2014;370:311–21.

Kommentar

Die Amyloidhypothese fußt auf bestechenden molekularbiologischen Erkenntnissen. Verschiedene therapeutische Angriffspunkte wurden daraus abgeleitet, zum Beispiel Sekretaseinhibitoren und Anti-Amyloid-Antikörper. Diese funktionieren im transgenen Tiermodell, aber nicht bei der Alzheimer-Krankheit. Die Schlüsse, die daraus gezogen werden, sind unterschiedlich.

  • Interpretation 1. Diese Interventionen funktionieren nur prophylaktisch. Diese Behauptung wäre mit Präventionsstudien zu testen, von denen einige in Planung sind.
  • Interpretation 2. Die auf der Amyloidhypothese fußenden Tiermodelle ermöglichen keine Vorhersage für einen therapeutischen Effekt beim Menschen. Sollte dies zutreffen, wären die Pipelines der Pharmafirmen seit mehr als 20 Jahren in die falsche Richtung gelenkt worden.

Hoffnungsfroh stimmt, dass die Diagnostik und Messung von Therapieeffekten bei der Alzheimer-Erkrankung in den letzten Jahren eine hervorragende Präzision erlangt hat. Die klinische Forschung steht also bereit – aber wo ist eine Substanz, deren Verheißungen nicht auf der Amyloidhypothese beruhen?

Arzneimitteltherapie 2014; 32(07)