Posaconazol in neuen Darreichungsformen

Das Triazol-Antimykotikum Posaconazol (Noxafil^®) ist seit 2005 als orale Suspension verfügbar. Es hat sich zur Prophylaxe und Therapie systemischer Pilzinfektionen bewährt. Die Resorption von Posaconazol aus der Suspension ist allerdings von der Nahrungsaufnahme abhängig. So wird die Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit einer fetthaltigen Mahlzeit stark erhöht. Weil die Patienten aufgrund von Begleiterkrankungen oder Übelkeit häufig nicht richtig essen können, wurden nun zwei neue Darreichungsformen entwickelt, und zwar eine Tablette, die unabhängig von der Nahrungsaufnahme gegeben werden kann, sowie eine intravenös applizierbare Lösung, die bei Intensivpatienten oft erst eine Therapie mit dem Antimykotikum erlaubt.

Mit Hilfe der Hot-Melt-Extrusion-Technik (HME) wurde eine magensaftresistente Tablette hergestellt, aus der Posaconazol verzögert abgegeben wird. Durch den HME-Prozess entsteht ein Komplex aus Posaconazol und dem Polymerstabilisator Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Hypromelloseacetatsuccinat). Wie pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen zeigten, wird Posaconazol aus der Tablette bei nüchterner Einnahme und bei Einnahme zusammen mit Nahrung vergleichbar gut freigesetzt und es werden vergleichbar hohe Plasmakonzentrationen erreicht.

Zur Pharmakokinetik und Sicherheit der neuen Darreichungsform wurde zudem eine multizentrische, offene Studie mit 210 Hochrisikopatienten durchgeführt, bei denen eine Neutropenie unter Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom aufgetreten war oder die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten hatten. Sie erhielten eine Initialdosis von zweimal täglich 300 mg Posaconazol, dann von Tag 2 bis 28 einmal täglich 300 mg (3 Tabletten à 100 mg) [1].

Die pharmakokinetischen Messungen zeigten, dass bei Gabe der Tabletten rasch hohe Wirkspiegel erreicht und 28 Tage aufrechterhalten wurden (Abb. 1). Serielle Messungen bei 50 Patienten ergaben, dass 45 (90%) der Patienten den als Zielkorridor definierten Plasmaspiegelbereich von 500 bis 2500 ng/ml erreichten, 5 Patienten (10%) lagen in einem Bereich zwischen 2500 und 3750 ng/ml. Kein Patient hatte eine Plasmakonzentration unter 500 ng/ml. Damit erübrigen sich künftig Diskussionen, ob bei Posaconazol ein therapeutisches Drug-Monitoring erforderlich ist.

Die Suspension sollte nicht zusammen mit H₂-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpenhemmern (PPI) gegeben werden, weil durch die Verminderung der Magensäureproduktion die Resorption von Posaconazol weiter verschlechtert wird. Diese pharmakokinetische Interaktion tritt nun bei Gabe der magensaftresistenten Tabletten nicht mehr auf. So ergab eine Untersuchung mit 20 Freiwilligen, dass Posaconazol aus Tabletten bei Gabe einer Einzeldosis von 400 mg gleich gut ohne oder mit gleichzeitiger Applikation von Antazida, H₂-Blockern (Ranitidin) oder PPI (Esomeprazol) resorbiert wurde [2].

In der zweiten Hälfte des Jahres wird voraussichtlich ein Posaconazol-haltiges Infusionslösungskonzentrat zur Verfügung stehen. Zur Solubilisierung des sehr lipophilen Triazol-Antimykotikums wird Cyclodextrin in gleichen Konzentrationen wie bei anderen Triazol-Formulierungen verwendet. Weil sich Cyclodextrine bei eingeschränkter Nierenfunktion anreichern können und ihre toxikologischen Eigenschaften unklar sind, wird eine Anwendung der Infusionslösung bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 50 ml/min nicht empfohlen.

Die nach Zugabe von 150 ml Glucose 5% bzw. NaCl 0,9% applikationsfertige Lösung ist mit einem pH von 3,2 bis 3,7 bzw. 3,1 bis 3,6 allerdings recht sauer, so dass sie über einen zentralen Venenkatheter infundiert werden muss. Die Dosierung ist gleich wie bei Anwendung der Tabletten, an Tag 1 werden zweimal 300 mg als Initialdosis verabreicht, gefolgt von einmal täglich 300 mg als Erhaltungsdosis.

In Kürze werden damit drei Darreichungsformen von Posaconazol zur Verfügung stehen, die die Therapiemöglichkeiten mit dem Antimykotikum erweitern und die auch eine sequenzielle Therapie ermöglichen.

Prof. Dr. Oliver Cornely, Köln, Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen, Pressekonferenz „Neue Optionen in der antimykotischen Prophylaxe und Therapie“, München, 4. April 2014, veranstaltet von MSD Sharp & Dohme, Haar.

1. Cornely OA, et al. Phase 3 pharmacokinetics and safety study of posaconazole tablet in patients at risk for invasive fungal infection. 23. ECCMID 2013: LB29662.

2. Kraft WK, et al. Effect of concomitant medications affecting gastric pH and motility on posaconazole tablet pharmakokinetics. 52nd ICAAC 2012, San Francisco: Poster A-1935.