HIV-Therapie bei Erwachsenen

Überlegenheit von Dolutegravir gegenüber Darunavir


Dr. Ingo Stock, Bonn

In einer offenen Phase-IIIb-Studie (FLAMINGO) war die einmal tägliche Anwendung einer Dolutegravir-enthaltenden antiretroviralen Kombinationstherapie hinsichtlich ihrer Wirksamkeit einer einmal täglichen Therapie mit Ritonavir-geboostertem Darunavir bei HIV-1-positiven antiretroviral-naiven Erwachsenen nach einer Behandlungszeit von 48 Wochen überlegen. In beiden Studienarmen wurde eine gute Verträglichkeit dokumentiert. Resistenzen gegen die in der Studie verwendeten Antiinfektiva waren nicht nachzuweisen.

Integrase-Inhibitoren sind eine neue Gruppe antiretroviraler Arzneistoffe mit hoher antiviraler Aktivität, guter Verträglichkeit und Sicherheit.

Nach Zulassung von Raltegravir (Isentress®) für die Behandlung antiretroviral-naiver und antiretroviral-vortherapierter Patienten mit einer humanen Immundezifienz-Virus-Typ-1(HIV-1)-Infektion sind mit Elvitegravir und Dolutegravir inzwischen zwei weitere Integrase-Inhibitoren auf dem Markt. Elvitegravir steht als fixe Viererkombination (Stribild®) mit dem Booster Cobicistat und den nukleos(t)idischen Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NRTI) Tenofovir und Emtricitabin für die Therapie antiretroviral-naiver HIV-1-Patienten zur Verfügung. Dolutegravir (Tivicay®) ist für die antiretrovirale Kombinationstherapie von HIV-1-Infektionen bei antiretroviral-naiven Erwachsenen und Kindern ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Die Substanz kann aufgrund ihrer langen Eliminationshalbwertszeit einmal täglich ohne Boosterung eingenommen werden und zeigt im Gegensatz zu Raltegravir und Elvitegravir eine hohe genetische Barriere zur Resistenzbildung. Letzteres gilt auch für Protease-Inhibitoren, die wegen dieser Eigenschaft und ihrer hohen antiviralen Aktivität eine weitere wichtige Behandlungsoption für HIV-1-Infizierte darstellen. Die meisten Protease-Inhibitoren, darunter auch Darunavir (Prezista®), bedürfen allerdings einer Boosterung durch Ritonavir

Studienziel und -design

FLAMINGO ist eine fortlaufende, multinationale, randomisierte, offene Nichtunterlegenheitsstudie der Phase IIIb, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir im Rahmen eines optimierten antiretroviralen Therapiekonzepts (optimized antiretroviral-background regimen, OBR-Therapie) im Vergleich zu einer entsprechenden Darunavir-enthaltenden OBR-Therapie bei antiretroviral-naiven Patienten mit einer HIV-1-Infektion untersucht wird.

Für die OBR-Therapie werden zwei NRTI-Kombinationen – koformuliertes Tenofovir und Emtricitabin (Truvada®) bzw. koformuliertes Abacavir und Lamivudin (Kivexa®) – eingesetzt. Eingeschlossen sind Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren und mit einer HIV-1-RNA-Konzentration von mindestens 1000 Kopien pro Milliliter. Die Patienten erhielten randomisiert:

  • einmal täglich 50 mg Dolutegravir plus OBR-Therapie (Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin)
  • einmal täglich 800 mg Darunavir plus 100 mg Ritonavir plus OBR-Therapie.

Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen nach 48 Wochen eine vollständige Suppression der Plasmavirämie (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien pro Milliliter) nachzuweisen war (12%iges Nicht-unterlegenheitsintervall). Als sekundäre Endpunkte wurden die Zeit bis zur virologischen Suppression, die CD4-Zellzahl (Veränderung seit Therapiebeginn), die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie (Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse), Änderungen der Laborparameter sowie die Ausbildung genotypischer oder phänotypischer Resistenzen definiert.

Studienergebnisse

Nach 48-wöchiger Therapie wiesen 217 (90%) von 242 Patienten im Dolutegravir-Arm (nach 8 Wochen: 87%) und 200 (83%) von 242 Patienten im Darunavir-Arm (nach 8 Wochen: 31%) eine vollständige Virussuppression auf, wodurch eine gute Wirksamkeit der Behandlungsregime in beiden Studienarmen und die Nichtunterlegenheit der Dolutegravir-enthaltenden Therapie nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurde die Überlegenheit der Dolutegravir-enthaltenden Behandlung festgestellt (p=0,025).

Die CD4-Zellzahl stieg zwischen Therapiebeginn und 48. Behandlungswoche in beiden Gruppen um durchschnittlich 210 Zellen pro Mikroliter.

Von einer virologischen Non-Response waren in beiden Therapiearmen jeweils zwei Patienten betroffen. Eine Resistenzentwicklung gegen Dolutegravir, Darunavir oder die verwendeten NRT-Inhibitoren wurde nicht beobachtet.

Sicherheit

Die Therapie wurde in beiden Studienarmen relativ gut vertragen.

Als häufigste klinische unerwünschte Ereignisse im Dolutegravir- und Darunavir-Arm wurden Diarrhö (17% vs. 29%), Übelkeit (16% vs. 18%), Kopfschmerzen (15% vs. 10%), Nasopharyngitis (9% vs. 8%) und Infektionen der oberen Atemwege (5% vs. 10%) registriert. In 2 bis 7% aller Fälle wurden in beiden Therapiearmen Schlafstörungen, Husten, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Schwindel, Hautausschläge, Rückenschmerzen, Pharyngitis, Bronchitis, Sinusitis, Depressionen und Arthralgien beobachtet.

Schwere unerwünschte Ergebnisse traten häufiger im Dolutegravir-Arm auf als im Darunavir-Arm (11% vs. 5%). Die auftretenden Erscheinungen und Krankheitsbilder (z.B. akute Pankreatitis, Appendizitis, Pyelonephritis) waren jedoch Einzelereignisse und wurden jeweils bei weniger als 1% der Patienten registriert.

Wie zu erwarten waren Änderungen im Lipidstoffwechsel unter einer Dolutegravir-enthaltenden Therapie weniger stark ausgeprägt als im Darunavir-Arm.

Diskussion

In der FLAMINGO-Studie erwies sich eine Dolutegravir-enthaltende OBR-Therapie mit zwei der am häufigsten verwendeten NRTI-Kombinationen nach 48 Behandlungswochen bei HIV-1-Patienten, die bislang noch nicht mit antiretroviralen Antiinfektiva therapiert wurden, einer entsprechenden Therapie mit Ritonavir-geboostertem Darunavir als überlegen. Da in zwei weiteren, kürzlich publizierten Phase-III-Studien die Nichtunterlegenheit von Dolutegravir gegenüber Raltegravir bei HIV-1-positiven antiretroviral-naiven Erwachsenen (SPRING-2) beziehungsweise die Überlegenheit der Kombination Dolutegravir-Abacavir-Lamivudin gegenüber der Standard-Kombination Efavirenz-Tenofovir-Emtricitabin (SINGLE) gezeigt wurde, wird der Stellenwert Dolutegravir-enthaltender Therapien für die Behandlung der HIV-1-Infektion weiter steigen. Therapeutisch besonders bedeutsam ist, dass weder in der vorliegenden Untersuchung noch in der SPRING-2- oder SINGLE-Studie Resistenzmutationen unter einer Dolutegravir-enthaltenden Therapie festgestellt wurden. Dass Dolutegravir im Gegensatz zu Darunavir und den meisten anderen Protease-Inhibitoren ohne Boosterung eingesetzt werden kann, macht seine Anwendung besonders attraktiv.

Quellen

Clotet B, et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naïve adults with HIV-1- infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014. http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(14)60084–2.

Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381:735–43.

Raffi F, et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13:927–35. http://dx.doi.org/10.1016/S1473–3099(13)70257–3.

Walmsley SL, and the SINGLE investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013;369:1807–18.

Arzneimitteltherapie 2014; 32(07)