Dupilumab bessert Symptomatik rasch und deutlich

Die atopische Dermatitis mit anhaltendem, lästigem Juckreiz und erhöhter Empfindlichkeit gegen Hautinfektionen ist weit verbreitet. Weltweit liegt die Prävalenz zwischen 1 und 20%. Zur Therapie werden topisch Glucocorticoide, Hautpflegemittel und Calcineurininhibitoren wie Tacrolimus (z.B. Protopic^®) oder Pimecrolimus (z.B. Elidel^®) angewendet, die jedoch bei mäßig schweren bis schweren Erkrankungsformen nur begrenzt wirken.

In der Pathogenese der Erkrankung spielen Typ-2-Helfer-Zell-vermittelte Immunreaktionen eine wichtige Rolle, an denen die Zytokine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) beteiligt sind. Der monoklonale Antikörper Dupilumab bindet an die Alpha-Untereinheit des IL-4-Rezeptors und blockiert so die von IL-4 und IL-13 ausgelöste Signalübertragung. Bei Patienten mit Asthma bronchiale und erhöhten Eosinophilen hatte der Antikörper eine gute Wirksamkeit gezeigt [1].

Deshalb wurde nun in vier von Regeneron Pharmaceuticals und Sanofi unterstützten randomisierten, doppelblinden und Plazebo-kontrollierten Studien untersucht, ob der Antikörper auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis wirksam ist [2]. Drei Studien hatten das vorrangige Ziel, die Sicherheit von subkutan appliziertem Dupilumab zu beurteilen, die Wirksamkeit wurde jedoch ebenfalls überprüft. In alle Studien wurden erwachsene Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eingeschlossen.

In einer US-amerikanischen Phase-I-Studie zur Dosisfindung erhielten die Patienten Plazebo (n=6) oder Dupilumab in einer Dosierung von 75 mg (n=8), 150 mg (n=8) oder 300 mg (n=8) subkutan einmal pro Woche. In einer internationalen Phase-I-Studie wurden die Patienten mit Plazebo (n=10) oder Dupilumab in einer Dosierung von 150 mg (n=14) oder 300 mg (n=13) subkutan einmal pro Woche behandelt.

In einer in Europa durchgeführten Parallelgruppenstudie über zwölf Wochen erhielten die Patienten 300 mg Dupilumab/Woche (n=55) oder Plazebo (n=54). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Änderung im EASI-Score (Eczema area and severity index), weitere Endpunkte waren beispielsweise die Verringerung der befallenen Hautfläche, der SCORAD (Scoring atopic dermatitis), die Beurteilung des Pruritus mit zwei Scores, die Beurteilung der Wirkung durch die Behandler und der Anteil der Patienten mit einer mindestens 50%igen Besserung im EASI-Score (EASI-50).

In einer weiteren europäischen Phase-IIa-Studie erhielten alle Patienten topische Glucocorticoide. Zusätzlich wurden sie mit Dupilumab (300 mg s.c./Woche) (n=21) oder Plazebo (n=10) über vier Wochen behandelt. Primärer Endpunkt waren Inzidenz und Schwere unerwünschter Wirkungen. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten z.B. die Änderungen im EASI-Score, die Beurteilung der Wirksamkeit durch die Behandler, den Effekt auf den Juckzreiz und die EASI-50 an Tag 29.

In beiden vierwöchigen Monotherapie-Studien führte die Behandlung mit dem Antikörper zu einer raschen und dosisabhängigen Besserung der verschiedenen klinischen Indizes und der Biomarkerspiegel. Die Ergebnisse der Zwölf-Wochen-Studie bestätigten die Daten der beiden Vier-Wochen-Untersuchungen und belegten, dass sich die Wirkung bei fortgeführter Therapie weiter verstärkte. Nach zwölf Wochen zeigten 85% der Dupilumab-Patienten eine Reduktion des EASI-Scores um 50% im Vergleich zu 35% in der Plazebo-Gruppe (p<0,001). Bei 40% der Verum-Patienten waren alle oder fast alle Hautläsionen verschwunden, während dies in der Plazebo-Gruppe bei 7% der Fall war (p<0,001). Der Juckreiz war ebenfalls signifikant geringer (p<0,001) (Tab. 1).

In der Kombinationsgruppe wurde bei 100% der Dupilumab-Patienten ein EASI-50 registriert, während dies bei alleiniger Glucocorticoid-Behandlung nur bei 50% der Patienten der Fall war (p=0,002), obwohl die Patienten der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu den Patienten der Vergleichsgruppe nur etwa die Hälfte an topischen Glucocorticoiden verbrauchten.

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mäßig schwer und vorübergehend. Unter Dupilumab kam es häufiger zu Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle. Schwere unerwünschte Wirkungen waren am häufigsten in der Plazebo-Gruppe der Zwölf-Wochen-Studie, dort kam es zu einem vermehrten Auftreten von Hautinfektionen und Exazerbationen der Erkrankung.

Die Ergebnisse der Dupilumab-Studien weisen darauf hin, dass bei allergischem Asthma bronchiale und atopischer Dermatitis ähnliche Pathomechanismen – wie Interleukin-4 und Interleukin-13 – beteiligt sind. Möglicherweise spielen diese Zytokine auch bei anderen allergischen Erkrankungen eine Rolle, bei denen dann Dupilumab ebenfalls wirksam sein könnte. Dies sollte in weiteren Studien untersucht werden.

1. Wenzel S, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013;368:2455–66.

2. Beck L, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med 2014;371:130–9.