Fortgeschrittenes Melanom

PD1-Antikörper Pembrolizumab erzielt lang anhaltendes Ansprechen


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit dem PD1-Antikörper Pembrolizumab (MK-3475, früher Lambrolizumab) führte bei einem hohen Prozentsatz zu einem lang anhaltenden Ansprechen, das bei 88% der Patienten derzeit noch besteht. 69% der Patienten überlebten ein Jahr, so die Ergebnisse der großen Phase-I-Studie KEYNOTE-001, die beim ASCO Annual Meeting 2014 in Chicago vorgestellt wurden.

Pembrolizumab (MK-3475) ist ein in klinischer Prüfung befindlicher humanisierter Antikörper, der gegen PD-1 (Programmed Death) gerichtet ist. Er blockiert die Interaktion von PD-1 auf T-Zellen mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Hierdurch kann das körpereigene Abwehrsystem gegen Tumoren reaktiviert werden. Pembrolizumab wird derzeit bei mehr als 30 Krebsformen untersucht, unter anderem beim Melanom. Zwei Phase-III-Studien (KEYNOTE-002 und -006) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom haben begonnen, eine weitere Studie zur adjuvanten Therapie ist geplant.

Größte Phase-I-Studie in der Onkologie

Die von MSD Sharp & Dohme unterstützte KEYNOTE-001-Studie ist vermutlich die größte in der Onkologie durchgeführte Phase-I-Studie. In der noch laufenden einarmigen Studie wird multizentrisch und offen die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei mehr als 1000 Patienten mit metastasierten Karzinomen, vorwiegend Melanomen und Lungenkarzinomen, in drei verschiedenen Dosierungen untersucht. Der primäre Endpunkt umfasst die Gesamtansprechrate und die Sicherheit. Zu den sekundären Endpunkten gehören progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Dauer des Ansprechens.

411 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom waren in sieben Kohorten in der Studie behandelt worden, und zwar in verschiedenen Erkrankungsstadien und mit unterschiedlicher Vortherapie. 135 Patienten hatten in fünf nicht randomisierten Kohorten und 276 in randomisierten Kohorten Pembrolizumab in verschiedenen Dosierungen erhalten. 190 Patienten waren zuvor nicht mit Ipilimumab therapiert, 221 waren mit Ipilimumab vorbehandelt worden.

Hohe Ansprechraten bei Melanom

Die objektive Ansprechrate nach Beurteilung der Untersucher betrug bei der Gesamtgruppe 37% (32–41%), Patienten mit Ipilimumab-Vorbehandlung hatten eine Ansprechrate von 31% (25–37%), Patienten ohne Ipilimumab-Vorbehandlung von 43% (36–51%). Zum Zeitpunkte der Analyse hielt das Ansprechen bei 88% der Patienten an, die mediane Dauer des Ansprechens ist deshalb noch nicht bekannt.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug insgesamt 5,5 Monate, bei den Patienten ohne Ipilimumab-Vorbehandlung 5,6 Monate, mit Ipilimumab-Vorbehandlung 5,4 Monate.

Die Antitumoraktivität wurde mit allen Dosierungen und in allen Subgruppen beobachtet. Die Größe des Tumors spielte für das Ansprechen auf Pembrolizumab eine Rolle, es war umso besser, je kleiner der Tumor zu Beginn war. Das mediane Gesamtüberleben ist noch nicht erreicht. 69% der Patienten überlebten 12 Monate und 62% 18 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren vom Grad 1/2 und umfassten Fatigue (36%), Juckreiz (24%), Rash (20%), Durchfall (16%), Arthralgie (16%) und Übelkeit (12%). Insgesamt brachen 4% der Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab.

Quelle

Ribas A et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients with melanoma. ASCO Annual Meeting, Chicago, 30. Mai bis 3. Juni 2014, Abstract LBA9000, http://meetinglibrary.asco.org/content/133842-144.

Arzneimitteltherapie 2014; 32(09)