Vortioxetin

Die Depression gehört zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen überhaupt. Die Lebenszeitprävalenz liegt weltweit bei etwa 15% und erreicht bei Frauen etwa 25%; mehr als 20 Millionen Männer und Frauen im Beschäftigungsalter erkranken jedes Jahr an einer Depression [15]. Die World Health Organization (WHO) schätzt, dass Depression bis 2030 die bedeutendste Erkrankung in Europa und auch weltweit sein wird. Depressionen rezidivieren bei 75 bis 80% der Patienten, chronifizieren bei 15 bis 20% und sind häufig der Auslöser für einen Suizid. Diese Daten unterstreichen die Notwendigkeit suffizienter medikamentöser Behandlungen.

Die medikamentösen Therapieoptionen bestehen heute in einer Vielzahl von Antidepressiva, die auf eine Erhöhung der Konzentration vor allem der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt zielen. Neuere hochselektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) verfügen dabei zwar über eine bessere Verträglichkeit als Trizyklika oder Monoaminoxidase(MAO)-Hemmer – vor allem Gewichtsveränderungen und sexuelle Funktionsstörungen bleiben aber als gravierende Nebenwirkungen, die häufig Therapieabbrüche zur Folge haben. Auch die Erfolgsraten haben sich trotz der pharmakologischen Verfeinerung nicht wesentlich verbessert: Die Ansprechrate auf eine Erstlinienbehandlung liegt bei nur etwa 50% und das Ziel Remission wird häufig nicht erreicht [11, 12]. Bei etwa der Hälfte der Patienten bleiben Residualsymptome wie Schlafstörungen, Angst oder kognitive Dysfunktion [8], die als eigenständige Symptome ebenfalls behandlungsbedürftig, aber nicht das Target der aktuell verfügbaren Antidepressiva sind. Werden bei Nichtansprechen Kombinationen von Arzneistoffen unterschiedlicher Substanzklassen oder mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus eingesetzt, kann sich das Nebenwirkungsspektrum erweitern und das Wechselwirkungsrisiko steigern. Einer Substanz wie Vortioxetin könnte damit eine besondere Bedeutung zukommen, weil es, anders als hochselektive Arzneistoffe, durch unterschiedliche Wirkungsmechanismen multimodal in das Geschehen bei einer Major Depression eingreift, dabei ein geringeres Nebenwirkungspotenzial als Substanzkombinationen hat und präklinischen und klinischen Studien zufolge auch die gestörte kognitive Funktion positiv beeinflussen kann. Verschiedene Plazebo- und aktiv-kontrollierte Kurz- und Langzeitstudien weisen die überzeugende antidepressive Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und Sicherheit nach.

Vortioxetin verfügt über vielfältige Angriffspunkte im Serotoninsystem. Es inhibiert die Serotonin-Wiederaufnahme am Serotonintransporter (SERT) und wirkt auf verschiedene Serotoninrezeptoren, die an der Modulation von Depression, Kognition, Angst, zirkadianem Rhythmus, Schlaf und Thermoregulation sowie der Neurotransmission von Dopamin, Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Acetylcholin beteiligt sind. Vortioxetin wirkt

• agonistisch auf die Serotoninrezeptoren 5-HT(Hydroxytryptamin)_1A
• partial-agonistisch auf 5-HT_1B
• antagonistisch auf 5-HT₃, 5-HT₇ und 5-HT_1D [3, 13, 10]

Vortioxetin wird nach oraler Einnahme langsam, aber gut resorbiert. Eine Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik wurde nicht beobachtet.

• Maximale Plasmakonzentration (T_max) nach 7 bis 11 Stunden
• Absolute Bioverfügbarkeit 75%
• Plasmaproteinbindung 98 bis 99%
• Mittlere Eliminationshalbwertszeit 66 Stunden
• Steady-State-Plasmakonzentration nach etwa zwei Wochen

Vortioxetin wird über das Cytochrom-P450-System (CYP) der Leber metabolisiert. Insbesondere ist CYP2D6 beteiligt sowie in geringerer Ausprägung CYP3A4, CYP3A5 und CYP2C9. Der Arzneistoff verfügt aber nicht über signifikante inhibierende oder induzierende Effekte auf CYP-Isoenzyme. Der Hauptmetabolit von Vortioxetin ist pharmakologisch inaktiv. Klinisch relevante Wechselwirkungen sind daher nicht zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors (etwa Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) oder eines Breitband-Cytochrom-P450-Induktors (etwa Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) sollte dennoch eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden [14].

Vortioxetin wurde in unterschiedlichen Dosierungen (1–20 mg/Tag) in einem umfangreichen, weltweiten Studienprogramm aus Kurz- und Langzeitstudien an über 6700 Patienten mit Major Depression versus Plazebo sowie versus aktiver Substanzen untersucht, darunter eine Studie mit Patienten im Alter ≥65 Jahre. Vorgestellt werden hier die Studien mit europäischer Beteiligung, die bis auf eine positiv ausfielen.

Alvarez et al. [1] untersuchten in ihrer doppelblinden, randomisierten Studie die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Vortioxetin in der Dosierung von 5 mg/Tag und 10 mg/Tag gegen Plazebo und Venlafaxin (bis 225 mg) über sechs Wochen bei 426 Patienten mit Depression. Dabei zeigten sich eine deutliche Abgrenzung von Vortioxetin gegenüber Plazebo und eine Ebenbürtigkeit zu Venlafaxin. Der Gesamtwert in der Montgomery-Åsberg-Depressionsskala (MADRS, primärer Endpunkt) verbesserte sich verglichen mit Plazebo bis zu Woche 6 um 5,9 Punkte in der niedrigen und um 5,7 Punkte in der höheren Dosis (LOCF-Auswertung [last observation carried forward]; p für beide <0,0001). Hochsignifikante Verbesserungen zeigten sich auch auf der Hamilton-Depressionsskala (HAM-D) und im Clinical Global Impression (CGI).

67% beziehungsweise 68% der Patienten sprachen auf die Therapie mit Vortioxetin mit einer Verbesserung im MADRS-Gesamtscore um mindestens 50% an. Unter Plazebo sprachen 45% an, unter Venlafaxin 72%.

Je nach Definition erreichten 45 bis 50% der Patienten unter den beiden Vortioxetin-Dosierungen eine Remission der depressiven Symptome. Die ausgewerteten Remissionsdefinitionen waren MADRS-Wert ≤10, HAM-D₁₇ ≤7 oder CGI-S (CGI-Severity) ≤2. Unter Plazebo waren es 26 bis 27% und unter Venlafaxin 46 bis 55% der Patienten.

Häggström et al. [5] verglichen Vortioxetin (10 mg/Tag und 20 mg/Tag) Head to Head mit Agomelatin (25 mg/Tag und 50 mg/Tag) über zwölf Wochen an 501 Patienten mit Depression (MADRS >22) im Alter zwischen 18 und 75 Jahren nach Versagen einer sechswöchigen Monotherapie mit SSRI oder SSNRI. Auch hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Vortioxetin: Bis Woche 12 sprachen fast drei Viertel der Patienten auf die Behandlung an, mehr als die Hälfte erreichte eine Remission.

Baldwin et al. [2] untersuchten in ihrer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie über acht Wochen die Wirkung von Vortioxetin (2,5 mg/Tag, 5 mg/Tag und 10 mg/Tag) und Duloxetin (60 mg/Tag) nach Randomisierung an 755 Patienten mit Depression (MADRS ≥26). In der Studie zeigte sich für beide Verum-Substanzen kein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Plazebo.

Henigsberg et al. [6] zeigten in einer randomisierten kontrollierten Studie über acht Wochen an 560 Patienten die Überlegenheit von Vortioxetin versus Plazebo: Auf der HAM-D₂₄-Skala ergaben sich hochsignifikante Verbesserungen um 3,52 (1 mg/Tag), 4,12 (5 mg/Tag) und 4,93 Punkte (10 mg/Tag). Die Ansprechrate war mit 45,3 bis 49,6% doppelt so hoch wie unter Plazebo (23%). Eine Vollremission mit einem HAM-D₂₄-Wert ≤7 konnte bei 20,9 bis 24,5% der Patienten gegenüber 11,5% unter Plazebo erzielt werden.

Zwei Studien demonstrierten positive Effekte auf die kognitive Funktion.

Katona et al. [7] untersuchten in einer Plazebo-kontrollierten Studie mit 452 Patienten ab 65 Jahren Vortioxetin (5 mg/Tag) versus Duloxetin (60 mg/Tag) über acht Wochen. Auf der HAM-D₂₄-Skala beziehungsweise der HAM-D₁₇-Skala als Parameter für die Remission zeigten sich für beide Verum-Gruppen signifikante Verbesserungen: Auf Vortioxetin sprachen 53,2% der Patienten an und 29,2% erreichten eine Vollremission, unter Duloxetin waren es 63,3% und 34,7%, unter Plazebo 35,2% und 19,3%. Die Verbesserung der kognitiven Dysfunktion wurde mit dem Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) und dem Digit Symbol Substitution Test (DSST) gemessen. Beide Verum-Substanzen separierten im RAVLT signifikant von Plazebo, im DSST war nur Vortioxetin Plazebo signifikant überlegen (Abb. 1). Damit verbesserte Vortioxetin sowohl die Lern- und Gedächtnisfunktion als auch die Geschwindigkeits-, Aufmerksamkeits- und Exekutivfunktion.

Auch McIntyre et al. [9] konnten neben einer konsistenten antidepressiven Wirkung auch eine Verbesserung der kognitiven Funktion – gemessen im RAVLT und DSST – durch Vortioxetin (10 mg/Tag und 20 mg/Tag) gegenüber Plazebo an 602 Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren zeigen. In beiden Studien war Post-hoc-Analysen zufolge der Effekt auf die Kognition eine direkte Folge der Behandlung und wahrscheinlich unabhängig von der Wirkung auf die depressive Symptomatik zu bewerten.

Dass Vortioxetin auch in der Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirksamkeit effektiv ist, zeigten Boulenger et al. [4] in einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit 639 Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einem durchschnittlichen MADRS-Score von 32,3 Punkten. 400 Patienten, die nach einer 12-wöchigen Open-Label-Phase mit Vortioxetin (5 mg/Tag und 10 mg/Tag) in Remission waren, wurden in einen Verum-Arm mit 206 Patienten und einen Plazebo-Arm mit 194 Patienten randomisiert. Die Dauer dieser doppelblinden Phase war 24 bis 64 Wochen. In der Open-Label-Phase sprachen 76% der Patienten mit einer mindestens 50%igen Verbesserung auf der MADRS an. 69% erreichten eine Vollremission mit einem MADRS-Score von maximal 10 Punkten. 61,3% der Patienten im Verum-Arm beendeten die doppelblinde Phase, nur 15% erlitten einen Rückfall mit einem Anstieg des MADRS-Scores auf mindestens 22 Punkte. Im Plazebo-Arm beendeten 54,2% die Studie und 30% erlitten einen Rückfall. Das Rückfallrisiko war damit unter Vortioxetin verglichen mit Plazebo nur halb so hoch.

Nebenwirkungen waren unter Vortioxetin gewöhnlich leicht bis mittelschwer und traten im Allgemeinen vorübergehend – in den ersten zwei Wochen – auf [14]. Am häufigsten kam es zu Übelkeit (≥1/10) und Kopfschmerzen, gefolgt von Diarrhö, Obstipation, Erbrechen und Appetitminderung, Schwindel, abnormen Träumen sowie generalisiertem Pruritus (≥1/100 bis <1/10). Gelegentliche Nebenwirkungen sind Zähneknirschen, Hitzegefühl und nächtliche Schweißausbrüche (≥1/1000 bis <1/100).

Sexuelle Dysfunktion wurde anhand der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) bewertet: Hier zeigte sich in den Dosierungen bis 15 mg/Tag kein Unterschied zu Plazebo; die Dosis von 20 mg/Tag war mit einem Anstieg der therapiebedingten Dysfunktion assoziiert. Im Vergleich zu Plazebo zeigte sich keine Wirkung auf das Körpergewicht, die Herzfrequenz oder den Blutdruck. Klinisch relevante Veränderungen an Leber oder Niere sowie der EKG-Parameter traten nicht auf.

Vortioxetin kommt voraussichtlich in den Dosierungen 5mg, 10mg, 15mg und 20mg auf den Markt und ist indiziert zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei erwachsenen Patienten. Die Anfangs- und empfohlene Dosis bei Patienten unter 65 Jahren ist 10 mg/Tag. Sie kann in Abhängigkeit des Ansprechens bis auf 20 mg/Tag (Maximaldosis) erhöht beziehungsweise auf 5 mg/Tag reduziert werden. Die empfohlene Dauer der Erhaltungstherapie beträgt mindestens sechs Monate. Die Behandlung kann abrupt, ohne schrittweise Dosisreduktion, beendet werden. Für Patienten über 65 Jahre sind 5 mg/Tag als Initialdosis zu wählen. Zur Dosierung über 10 mg/Tag liegen für diese Altersgruppe nur begrenzte Daten vor, sodass hier Vorsicht geboten ist. Vortioxetin darf nicht in Kombination mit MAO-Hemmern verabreicht werden [14].

Mit Vortioxetin liegt ein neuartiges Antidepressivum vor, das zusätzlich zur Serotonin-Wiederaufnahmehemmung über weitere Effekte auf verschiedene Serotoninrezeptoren verfügt. Daten aus Kurz- und Langzeitstudien – Plazebo- und aktiv-kontrolliert – belegen eine gute antidepressive Wirksamkeit, positive Effekte auf die kognitive Funktion sowie ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Dabei sind insbesondere die fehlende Beeinträchtigung der sexuellen Funktion und des Körpergewichts zu nennen. Um Vor- beziehungsweise Nachteile der antidepressiven Therapie mit Vortioxetin gegenüber anderen Antidepressiva zu zeigen, sind weitere klinische Studien sowie Anwendungsbeobachtungen erforderlich. Zu den Kosten der Therapie macht der Hersteller Lundbeck derzeit noch keine Angaben.

MK gibt an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

1. Alvarez E, Perez V, Dragheim M, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:589–600.

2. Baldwin DS, Loft H, Dragheim M. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). Eur Neuropsychopharmacol 2012;22:482–91.

3. Bang-Andersen B, Ruhland T, Jørgensen M, et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem 2011;54:3206–21.

4. Boulenger J-P, Loft H, Florea A. A randomized clinical study of Lu AA21004 in the prevention of relapse in patients with major depressive disorder. J Psychopharmacol 2012;26:1408–16.

5. Häggström L, Nielsen RZ, Dragheim M. Randomized double-blind study of vortioxetine versus agomelatine in adults with MDD after inadequate response to SSRI or SNRI treatment. Eur Psychiatry 2013;28(Suppl 1):1.

6. Henigsberg N, Mahableshwarkar AR, Jacobsen P, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled 8-week trial of the efficacy and tolerability of multiple doses of Lu AA21004 in adults with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2012;73:953–9.

7. Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:215–23.

8. McClintock SM, Husain MM, Wisniewski SR, et al. Residual symptoms in depressed outpatients who respond by 50% but do not remit to antidepressant medication. J Clin Psychopharmacol 2011;31:180–6.

9. McIntyre R, Lophaven S, Olsen C. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of vortioxetine on cognitive dysfunction in adult patients with major depressive disorder (MDD). Neuropsychopharmacology 2013;38:S380–1.

10. Mørk A, Pehrson A, Brennum LT, et al. Pharmacological effects of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Pharmacol Exp Ther 2012;340:666–75.

11. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1905–17.

12. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006;163:28–40.

13. Westrich L, Pehrson A, Zhong H, et al. In vitro and in vivo effects of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) at human and rat targets. Int J Psychiatry Clin Pract 2012;16(Suppl 1):47.

14. www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002717/WC500159449.pdf (Letzter Zugriff am 15.10.14).

15. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002717/WC500159447.pdf (Letzter Zugriff am 15.10.14).

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