Rezidivierte und refraktäre Lymphome

Brentuximab Vedotin gut wirksam und verträglich bei Hodgkin-Lymphom und systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Das Antikörperkonjugat Brentuximab Vedotin (Adcetris®) ist derzeit eines der wirksamsten Arzneimittel für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom (r/rHL) und systemischem anaplastisch-großzelligem Lymphom (sALCL). Zudem ist die Verträglichkeit relativ gut. In zahlreichen Studien wird derzeit sein Einsatz in früheren Stadien der Erkrankung sowie bei weiteren CD30-positiven Tumoren untersucht, wie bei einer Pressekonferenz der Firma Takeda Pharma berichtet wurde.

Die Prognose des Hodgkin-Lymphoms, das etwa 20% der malignen Lymphome ausmacht, ist relativ gut. Tritt jedoch innerhalb von einem Jahr oder nach einer Hochdosistherapie ein Rezidiv auf, verschlechtert sie sich erheblich. Lange gab es für diese Patienten sowie für Patienten mit einem r/rsALCL keine anerkannten Therapiestandards. Beiden Tumoren ist gemeinsam, dass sie das Transmembranprotein CD30 exprimieren. CD30 gehört zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren und wird vermehrt auf den Reed-Sternberg-Zellen des HL und den Zellen einiger Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) wie des sALCL und weiteren aggressiven T-Zell-Lymphomen exprimiert.

Seit Oktober 2012 steht mit Brentuximab Vedotin ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) zur Verfügung, in dem ein monoklonaler Antikörper gegen CD30 über ein Peptid-Zwischenstück (Linker) an das Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE) gekoppelt ist. Das Konjugat wird nach Bindung des Antikörpers an das CD30-Protein in die Zelle aufgenommen. Dort wird das Zytostatikum vom Antikörper abgespalten und kann nun in hoher Konzentration als Hemmer der Tubulinpolymerisation wirken (Abb. 1).

Abb. 1. Wirkungsweise von Brentuximab Vedotin [6]. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody-drug conjugate, ADC) Brentuximab Vedotin besteht aus drei Komponenten: einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper ohne antitumorale Eigenschaften, einem Verbindungsmolekül (Linker) und dem Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE). Durch den Linker bleibt das Konjugat in der Blutbahn stabil. Der Antikörperanteil bindet an die für Hodgkin-Lymphom und anaplastisch-großzelliges Lymphom typischen überexprimierten CD30-positiven Tumorzellen. Nach der Bindung wird der Linker durch lysosomale Enzyme gespalten und das Zytostatikum freigesetzt. Letzteres unterbindet in der Zelle die Tubulinpolymerisierung. Es kommt zur Apoptose.

Wirkung beim r/rHL

In Phase-I-Studien zeigte sich ein objektives Ansprechen bei sechs von 20 Patienten, wobei zwei Patienten ein komplettes und vier ein partielles Ansprechen erreichten [1]. In der Phase-II-Studie SG035–0003 mit 102 Patienten im medianen Alter von 31 Jahren mit r/rHL nach autologer Stammzelltransplantation erreichten 75% der Patienten ein objektives Ansprechen, den primären Endpunkt. 34% der Patienten sprachen komplett, 40% partiell an. Bis zum Ansprechen dauerte es im Median 5,7 Wochen, die Wirkung hielt im Median 6,7 Monate an. Der Tumor wurde bei 96 von 98 auswertbaren Patienten verkleinert (Abb. 2) [2].

Abb. 2. Phase-II-Studie bei Patienten mit r/rHL: bei 96 von 98 Patienten verkleinerte sich der Tumor durch die Behandlung mit Brentuximab Vedotin [nach 2]. IRF: independent review facility (unabhängige Beurteilung)

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 32,7 Monaten im Median lag das Gesamtüberleben der Patienten bei 40,5 Monaten, die Drei-Jahres-Überlebensrate wurde mit 54% errechnet. Von den 51 Patienten, die zum Zeitpunkt der Follow-up-Analyse noch lebten, waren 14 in Remission und hatten noch keine weitere zytostatische Therapie erhalten. In der Gruppe der Patienten mit komplettem Ansprechen (n=34) wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht. Bei den 42 Patienten mit partiellem Ansprechen betrug das OS 31,6 Monate, bei 22 Patienten mit stabiler Erkrankung 20,6 Monate und bei drei Patienten mit progredienter Erkrankung 10,2 Monate [3].

Häufigste Nebenwirkungen von Brentuximab Vedotin waren Neutropenien, periphere sensorische Neuropathien und Thrombozytopenie. Neuropathien vom Schweregrad 3 traten in der Studie bei 9% der Patienten auf.

Wirkung beim r/rsALCL

Relevant für die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit r/rsALCL war eine offene, einarmige Phase-II-Studie mit 58 Patienten. Die Patienten hatten eine bis sechs Vortherapien erhalten. Die Gesamtansprechrate lag bei 86%, ein komplettes Ansprechen wurde bei 57% und ein partielles Ansprechen bei 29% der Patienten erreicht. Mit Brentuximab Vedotin wurde ein progressionsfreies Überleben von 13,3 Monaten erreicht, das länger war als das der vorhergehenden Therapie mit 5,9 Monaten [4].

Die Follow-up-Analyse nach 33,4 Monaten im Median zeigte, dass das Gesamtansprechen 13,2 Monate anhielt, bei Patienten mit kompletter Remission 26,3 Monate im Median. Bei 16 der 34 Patienten mit CR blieb die Remission bei der Follow-up-Analyse erhalten. Die Drei-Jahres-Überlebensrate betrug 63%, das Gesamtüberleben der Patienten mit CR ist noch nicht erreicht [5].

Ausblick

In der randomisierten Phase-III-Studie AETHERA wird derzeit mit 322 HL-Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach Knochenmarkstransplantation untersucht, welchen Effekt eine Erhaltungstherapie mit 16 Zyklen Brentuximab Vedotin alle drei Wochen gegeben im Vergleich zu Placebo auf die Rezidivrate hat.

ECHELON-1 ist ebenfalls eine Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit von Brentuximab Vedotin plus Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin mit der Kombination Bleomycin, Doxirubicin, Vinblastin und Dacarbazin in der Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem cHL verglichen wird.

Quelle

Prof. Dr. Andreas Engert, Köln, „Adcetris® (Brentuximab Vedotin) gibt r/rHL- und sALCL-Patienten eine neue Chance“. Pressegespräch der Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG zum Welt-Lymphom-Tag 2014, Köln, 4. September 2014.

Literatur

1. Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in transplant-naive patients with relapsed or refractory hodgkin lymphoma: analysis of two phase I studies. Oncologist 2012;17:1073–80.

2. Younes A, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183–9.

3. Gopal AK, et al. Three-year follow-up data and characterization of long-term remissions from an ongoing phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory hodgkin lymphoma. ASH-Kongress 2013: Abstract #43824.

4. Pro B, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30:2190–2196.

5. Pro B, et al. Three year survival results from an ongoing phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. ASH-Kongress 2013: Abstract #1809.

6. Jungmayr P. Lymphomtherapie mit Brentuximab Vedotin: Angriff auf überexprimierte CD30-Zellen: Arzneimitteltherapie 2012;30:363–5.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(01)