Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir bei chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion erfolgreich

Schätzungsweise bis zu 150 Millionen Menschen sind weltweit von einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) betroffen, mindestens 350000 Menschen sterben jährlich an den Folgen einer HCV-assoziierten Lebererkrankung [7]. HCV-Infektionen werden besonders häufig von Genotyp-1-Viren (Subgenotyp 1a und 1b), die verglichen mit anderen Genotypen auf herkömmliche antivirale Therapieformen am schlechtesten ansprechen, verursacht. Während in Europa und Ostasien Infektionen mit dem Subgenotyp 1b dominieren, kommen in Nordamerika vor allem Subgenotyp-1a-Infektionen vor [3].

Bei der Behandlung der chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion galt bis vor wenigen Jahren der Einsatz der Protease-Inhibitoren Telaprevir (Incivo^®) oder Boceprevir (Victrelis^®) in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin als Therapie der Wahl [2]. Mit dieser Behandlung wurde eine anhaltende virologische Response bei 67 bis 75% der zuvor unbehandelten Patienten erzielt [4, 6]. In vielen Leitlinien [z.B. 1] wird inzwischen eine Kombinationstherapie mit Peginterferon, Ribavirin und dem NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (Sovaldi^®) oder dem Protease-Inhibitor Simeprevir (Olysio^®) empfohlen. Obwohl diese Behandlungen meist zu hohen virologischen Ansprechraten führen, sind Interferon enthaltende Therapien häufig mit erheblichen unerwünschten Arzneistoffwirkungen (z.B. Influenza-ähnliche und/oder neurologische Symptome) behaftet [2]. Das Erreichen einer anhaltenden virologischen Response mithilfe einer Interferon-freien Therapie ist daher ein wichtiges therapeutisches Ziel.

In fünf klinischen Studien der Phase III (SAPPHIRE-I und -II, TURQUOISE-II, PEARL-III und -IV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin enthaltenden Kombinationstherapie bei Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion untersucht (Abb 1). In jeweils einem Studienarm von PEARL-III und -IV wurde zudem die Wirksamkeit einer entsprechenden Therapie in Abwesenheit von Ribavirin evaluiert.

Paritaprevir ist ein HCV-NS3/4A-Protease-Inhibitor, der zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (Paritaprevir/r) eingesetzt wird. Dies führt zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels und Verlängerung der Halbwertszeit von Paritaprevir, was eine einmal tägliche Einnahme der Substanz erlaubt. Ombitasvir ist ein HCV-NS5A-Inhibitor, Dasabuvir ein nicht-nukleosidischer HCV-NS5B-Polymerase-Hemmstoff. Das Nukleosid-Analogon Ribavirin wirkt unspezifisch gegen viele RNA-Viren (einschließlich HCV).

SAPPHIRE-I (NCT01716585) ist eine multinationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der die Wirksamkeit der Therapie bei zuvor unbehandelten Erwachsenen ohne kompensierte Lebererkrankung untersucht wurde. Die Patienten wurden bei Studienbeginn hinsichtlich ihres virologischen Subgenotyps stratifiziert. Sie erhielten randomisiert:

• Gruppe A: einmal täglich koformuliertes Paritaprevir/r + Ombitasvir (150 mg Paritaprevir plus 100 mg Ritonavir plus 25 mg Ombitasvir) plus zweimal täglich 250 mg Dasabuvir plus zweimal täglich Ribavirin (1000 mg bei Körpergewicht [KG] <75 kg, 1200 mg bei KG ≥75 kg)
• Gruppe B: Placebo

Die Behandlung erfolgte zunächst über einen Zeitraum von zwölf Wochen (Doppelblindphase). Patienten, die in dieser Zeit ein Placebo erhalten hatten, wurden danach zwölf Wochen lang antiviral therapiert. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen zwölf Wochen nach Ende der Therapie eine anhaltende virologische Response (HCV-RNA-Konzentration <25 I.E./ml) festzustellen war. Bei der Analyse der Daten wurde die Responserate mit der eines früheren Patientenkollektivs verglichen, in dem zuvor unbehandelte Patienten ohne kompensierte Lebererkrankung eine Kombinationstherapie mit Telaprevir, Peginterferon und Ribavirin erhalten hatten. Unerwünschte Wirkungen wurden zwischen Gruppe A und Gruppe B verglichen.

Zwölf Wochen nach Ende der Behandlung war bei 455 (96,2%; Genotyp 1a: 95,3%, Genotyp 1b: 98%) von 474 Patienten in Gruppe A eine anhaltende Virussuppression nachzuweisen. Damit war die im Therapiearm der Studie festgestellte Responserate der im Telaprevir enthaltenden Kontrollarm dokumentierten Response (78%) überlegen. Zu einem virologischen Versagen oder Rückfall während und nach der Verum enthaltenden Therapie kam es in 0,2% bzw. 1,5% aller Fälle.

Die Therapie wurde gut vertragen. Im Verlauf der Doppelblindphase berichteten 87,5% der Patienten in Gruppe A und 73,4% der Patienten in Gruppe B über unerwünschte Wirkungen (p<0,001). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit (34,7% in Gruppe A vs. 28,5% in Gruppe B) und Kopfschmerzen (33% vs. 26,6%). Die Häufigkeit dieser Ereignisse unterschied sich in beiden Studiengruppen jedoch nicht signifikant (p>0,05 für beide Ereignisse). Unter den unerwünschten Ereignissen, die in einem oder beiden Studienarmen in mindestens 10%iger Häufigkeit auftraten, kamen Erbrechen (23,7% vs. 13,3%), Pruritus (16,9% vs. 3,8%), Schlafstörungen (14,0% vs. 7,6%), Diarrhö (13,7% vs. 7,0%) und Asthenie (12,1% vs. 3,8%) bei Patienten in Gruppe A signifikant häufiger vor als bei Erkrankten in Gruppe B (p<0,05 für alle Vergleiche).

SAPPHIRE-II (NCT01715415) ist eine multinationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der die Wirksamkeit der Therapie bei zuvor mit Peginterferon und Ribavirin plus Telaprevir behandelten Erwachsenen ohne kompensierte Lebererkrankung untersucht wurde. Bei den Patienten war es unter der vorausgegangenen Interferon-enthaltenden Therapie zu keinem oder nur zu einem partiellen virologischen Ansprechen oder nach Beendigung der Behandlung zu einem Rückfall gekommen.

Zu Studienbeginn wurden die Patienten hinsichtlich ihres virologischen Subgenotyps stratifiziert und erhielten randomisiert die gleiche Therapie wie in SAPPHIRE-I. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen zwölf Wochen nach Ende der Therapie eine anhaltende virologische Response bestand. Bei der Primäranalyse wurde die Responserate mit der eines früheren Patientenkollektivs verglichen, in dem bereits behandelte HCV-Patienten ohne kompensierte Lebererkrankung erneut mit Telaprevir, Peginterferon und Ribavirin therapiert worden waren.

Zwölf Wochen nach Ende der Behandlung waren bei 286 (96,3%; Genotyp 1a: 96,0%, Genotyp 1b: 96,7%) von 297 Patienten, die die antivirale Therapie erhalten hatten, eine anhaltende Virussuppression nachzuweisen. Damit war die im Therapiearm der Studie festgestellte Ansprechrate der im Telaprevir enthaltenden Kontrollarm dokumentierten Response (65%) überlegen. Die Responseraten im aktiven Studienarm schwankten in Abhängigkeit vom virologischen Ansprechen auf die vorausgegangene Telaprevir enthaltende Therapie zwischen 95,2% (zuvor keine Response), 95,3% (Rückfall nach Ende der vorausgegangenen Behandlung) und 100% (zuvor partielle Response). Ein virologisches Versagen im Therapiearm wurde nicht beobachtet, bei 7 (2,7%) Patienten kam es nach Beendigung der Therapie zu einem Rückfall.

Obwohl die meisten Patienten in beiden Studienarmen während der Doppelblindphase von mindestens einem unerwünschten Ereignis berichteten (Verum: 91,2%; Placebo: 82,5%), wurde die Behandlung gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (36,4% vs. 35,1%), Müdigkeit (33,3% vs. 22,7%) und Erbrechen (20,2% vs. 17,5%).

TURQUOISE-II (NCT01704755) ist eine randomisierte, offene Studie, in der die Wirksamkeit der 12- und 24-wöchigen Therapie bei zuvor unbehandelten oder mit pegyliertem Interferon und Ribavirin behandelten Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (Child-Pugh Class A-Score <7) untersucht wurde. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom waren ausgeschlossen. Zu Studienbeginn wurden die Patienten hinsichtlich ihres virologischen Subgenotyps stratifiziert und erhielten randomisiert das gleiche Regime wie die Patienten in Gruppe A in SAPPHIRE-I (über 12 oder 24 Wochen). Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen zwölf Wochen nach Ende der Therapie eine anhaltende virologische Response bestand. Bei der Datenanalyse wurde die Responserate mit der einer früheren Gruppe verglichen, bei der Patienten mit kompensierter Lebererkrankung eine Telaprevir, Peginterferon und Ribavirin enthaltende Therapie erhalten hatten.

Zwölf Wochen nach Ende der Therapie waren bei 191 (91,8%) von 208 der zwölf Wochen lang behandelten Patienten und bei 165 (95,9%) von 172 der 24 Wochen lang Therapierten eine anhaltende virologische Response festzustellen. Diese Raten waren höher als die Response (47%), die unter einer Telaprevir enthaltenden Therapie erzielt wurde. Ein moderates virologisches Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung wurde bei Subgenotyp-1a-Infizierten registriert, bei denen im Verlauf der vorausgegangenen Therapie eine virologische Response ausgeblieben war. In dieser Subgruppe zeigten 40 (80,0%) von 50 Patienten nach 12-wöchiger Therapie, aber 39 (92,9%) von 42 Patienten nach 24-wöchiger Therapie eine anhaltende virologische Response. Ein virologisches Versagen oder ein Rückfall wurde bei 6,2% der Patienten unter einer 12-wöchigen Therapie und bei 2,3% der Patienten unter einer 24-wöchigen Therapie beobachtet.

Die Behandlung wurde in beiden Studienarmen gut vertragen. Als häufigste unerwünschte Wirkungen traten Müdigkeit (32,7% bei 12-wöchiger Therapie vs. 46,5% bei 24-wöchiger Therapie), Kopfschmerzen (27,9% vs. 30,8%) und Erbrechen (17,8% vs. 20,3%) auf.

PEARL-III (NCT01767116) und -IV (NCT011833533) sind zwei multinationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien, in denen die Therapie in Anwesenheit und Abwesenheit von Ribavirin bei zuvor unbehandelten Erwachsenen ohne kompensierte Lebererkrankung untersucht wurde. In PEARL-III waren die Patienten mit dem Genotyp 1b, in PEARL-IV mit dem Genotyp 1a infiziert. Die Patienten erhielten randomisiert das gleiche Regime wie in Gruppe A der Studie SAPPHIRE-I, jedoch in jeweils einem zusätzlichen Studienarm Placebo anstatt Ribavirin. Die Behandlung erfolgte über einen Zeitraum von zwölf Wochen. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen zwölf Wochen nach Ende der Behandlung eine anhaltende virologische Response bestand. Bei der Primäranalyse wurden die Responseraten mit denen zweier früherer Gruppen verglichen, in denen Genotyp-1b- oder Genotyp-1a-Infizierte mit Telaprevir, pegyliertem Interferon und Ribavirin behandelt worden waren.

209 (99,5%) von 210 Patienten mit einer Genotyp-1b-Infektion zeigten 12 Wochen nach Ende der Behandlung unter einer Ribavirin enthaltenden Therapie eine anhaltende virologische Response, im Ribavirin-freien Arm waren es 207 (99,0%) von 209 Patienten.

Bei Patienten mit einer Genotyp-1a-Infektion wurde bei 97 (97,0%) von 100 Patienten unter einer Ribavirin-Therapie und bei 185 (90,2%) von 205 Patienten unter einer Ribavirin-freien Therapie eine virologische Response festgestellt.

Eine Ribavirin-freie Behandlung war damit bei Patienten mit einer Genotyp-1a-Infektion einer entsprechenden Ribavirin-Therapie unterlegen. Die in den Studienarmen beider Untersuchungen registrierten Ansprechraten waren jedoch den Responseraten überlegen, die unter einer Telaprevir, Interferon und Ribavirin enthaltenden Therapie registriert wurden (80% bei Genotyp-1b-Infektion, 72% bei Genotyp-1a-Infektion). Bei HCV-Infizierten mit Genotyp-1a-Viren wurde im Ribavirin-freien Studienarm in 7,8% aller Fälle, im Ribavirin-Arm in 2% aller Fälle ein virologisches Nicht-Ansprechen beobachtet. Bei Genotyp-1b-Infizierten kam es nur in einem Fall zu einem virologischen Nicht-Ansprechen.

Sowohl in PEARL-III als auch in PEARL-IV traten unerwünschte Ereignisse unter einer Ribavirin-Therapie signifikant häufiger auf als bei einer Therapie ohne Ribavirin (Genotyp 1b: p=0,003; Genotyp 1a: p=0,03). Erbrechen, Pruritus und Schlafstörungen kamen in PEARL-III und/oder PEARL-IV unter einer Ribavirin-Therapie häufiger vor als unter einer Behandlung ohne Ribavirin. In den Ribavirin enthaltenden Studienarmen traten zudem häufiger abnorme Laborparameter auf (z.B. verminderter Hämoglobin-Spiegel, erhöhter Bilirubin-Spiegel). Müdigkeit und Kopfschmerzen, die beiden häufigsten unerwünschten Ereignisse in PEARL-III und PEARL-IV, kamen in den Therapiearmen beider Studien annähernd gleich häufig vor.

In den SAPPHIRE-Studien [2, 8] wurde gezeigt, dass eine 12-wöchige Kombinationstherapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir, Darunavir und Ribavirin bei unbehandelten oder zuvor mit Peginterferon und Ribavirin therapierten Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion in mindestens 95% aller Fälle zu einer anhaltenden virologischen Response führt. Dies gilt auch für Patienten, die in den vorausgegangenen Therapien keine virologische Response zeigten.

Über 90%ige Ansprechraten sind prinzipiell auch bei unbehandelten oder zuvor behandelten HCV-Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung zu erreichen (TURQUOISE-II) [5]. Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, bei denen es in den vorausgegangenen Therapien zu keinem virologisches Ansprechen kam und die zudem mit dem generell besonders schwer zu therapierenden HCV-Genotyp 1a infiziert sind, müssen jedoch vermutlich länger behandelt werden.

Die Wirksamkeit einer Paritaprevir/r, Ombitasvir, Darunavir und Ribavirin enthaltenden Kombinationstherapie erwies sich in allen aktuellen Studien der Aktivität früherer, Interferon enthaltender Therapien als deutlich überlegen. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund der mit vielen Nebenwirkungen behafteten Interferon enthaltenden Therapien als großer therapeutischer Fortschritt zu bewerten. Eine weitere Reduktion unerwünschter Arzneistoffwirkungen könnte durch den Verzicht von Ribavirin bei der HCV-Kombinationstherapie erreicht werden. Eine hochwirksame, Interferon- und Ribavirin-freie Therapie bei der chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion wäre insbesondere für Patienten mit Hämoglobinopathien oder schweren Herz-/Lungenerkrankungen sowie für Frauen mit Kinderwunsch (teratogenes Potenzial von Ribavirin) wünschenswert [3]. In den PEARL-Studien [3] zeigte sich, dass auch mit einer Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir enthaltenden Kombinationstherapie ohne Ribavirin bei zuvor unbehandelten Patienten ohne kompensierte Lebererkrankung in 90 (Subgenotyp-1a-Infektion) bis 99% (Subgenotyp-1b-Infektion) aller Fälle ein anhaltendes virologisches Ansprechen – bei gleichzeitig besonders guter Verträglichkeit der Therapie – zu erreichen ist.

1. American Association for the Study of Liver Diseases, et al. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org (Letzter Zugriff am 12.01.15).

2. Feld JJ, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-Ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–603.

3. Ferenci P, et al. ABT-450/r-Ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–92.

4. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405–16.

5. Poordad F, et al. ABT-450/r-Ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973–82.

6. Poordad F, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195–206.

7. World Health Organization. Hepatitis C, fact sheet Number 164, updated April 2014. Online unter www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en (Letzter Zugriff am 12.01.2015).

8. Zeuzem S, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-Ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–14.