Längeres progressionsfreies Überleben mit Olaparib plus Cediranib

Cediranib ist ein oral applizierbarer Tyrosinkinase-Inhibitor, der als Angiogenesehemmer VEGFR-1, -2 und -3 blockiert. Seine wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Fatigue, Durchfall und Hypertonie.

In einer Phase-II-Studie bei Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom wurden eine Ansprechrate von 17% und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,2 Monaten erreicht.

Olaparib ist ein oral applizierbarer PARP-Hemmer, der im Dezember 2014 von der EU und der FDA für die Erhaltungstherapie von Frauen zugelassen wurde, die unter einem Platin-sensitiven Rezidiv (PSR) eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch), high grade serösen, epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms leiden und auf eine Platin-basierte Chemotherapie vollständig oder teilweise ansprechen.

PARP (Poly[ADP-Ribose]-Polymerasen) sind DNA-Reparaturenzyme. Werden sie gehemmt, können Brüche in einsträngiger DNA nur noch durch eine homologe Rekombination repariert werden. Deshalb können Krebszellen, bei denen die homologe Rekombination häufig defekt ist, mit PARP-Hemmern abgetötet werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Olaparib sind Fatigue, Myelosuppression und Übelkeit. In Phase-II-Studien wurde mit Olaparib eine medianes PFS von sieben bis neun Monaten erreicht.

In vitro konnte gezeigt werden, dass die Substanzen in Kombination synergistisch wirken. In einer von den National Institutes of Health finanzierten randomisierten offenen Phase-II-Studie wurde daher die Wirkung von Cediranib (30 mg/Tag) plus Olaparib (200 mg/2-mal/Tag) versus Olaparib allein (400 mg 2-mal/Tag) auf das progressionsfreie Überleben bei 90 Frauen mit rezidiviertem, Platin-empfindlichen Ovarialkarzinom verglichen. Sekundäre Endpunkte waren Ansprechrate und Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Cediranib/Olaparib verlängerte das PFS signifikant auf 17,7 Monate im Vergleich zu 9 Monaten unter Olaparib allein (Hazard-Ratio [HR] 0,42; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,23–0,76, p=0,005) (Abb 1).

Die Gesamtansprechrate lag mit 79,6% im Kombinationsarm ebenfalls signifikant höher als im Monotherapiearm mit 47,8% (p=0,002). Bei fünf Patientinnen im Kombinationsarm und bei zwei Frauen im Monotherapiearm wurde eine komplette Remission erreicht.

Unter der Kombinationstherapie traten vermehrt unerwünschte Wirkungen vom Grad 3/4 auf, vor allem Hypertonie, Durchfall und Fatigue. Durch symptomatische Therapie und Dosisreduktion waren sie in der Regel behandelbar.

Weil in früheren Studien gezeigt wurde, dass PARP-Hemmer vor allem bei Frauen mit BRCA-Mutationen im Tumor wirken, wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, die ergab, dass die Kombination auch bei Frauen ohne BRCA-Mutationen wirksam ist. Weitere Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen und um die Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zur Standardtherapie zu untersuchen.

Liu, J et al. A randomized phase 2 trial comparing efficacy of the combination of the PARP inhibitor olaparib and the antiangiogenic cediranib against olaparib alone in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. ASCO Annual Meeting, Chicago, 30. Mai bis 3. Juni 2014, Abstract LBA5500, http://abstracts.asco.org/144/AbstView_144_130933.html .

Liu F, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15:1207–14.