Gibt es neue Aspekte und weitere Entwicklungen?

Digitalis bei Herzinsuffizienz?


Udo Bavendiek und Johann Bauersachs, Hannover

Trotz des langjährigen klinischen Einsatzes von Herzglykosiden (Digitalis) in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz ist unklar, ob Herzglykoside zusätzlich zu einer erwiesenermaßen mortalitätssenkenden Medikation (Betablocker, ACE-Hemmer, Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten) einen mortalitäts- und morbiditätsrelevanten Nutzen besitzen. Herzglykoside verbessern harte klinische Endpunkte wahrscheinlich nicht durch ihre positiv inotrope Wirkung, sondern durch eine Modulation des neurohormonellen Systems. Diese günstige neurohormonelle Modulation tritt bei Serumkonzentrationen im niedrig normalen therapeutischen Bereich auf. Zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gibt es aufgrund der vorhandenen klinischen Studien für Digoxin eine bessere Datenlage als für Digitoxin. Digitoxin besitzt aber gegenüber Digoxin deutliche pharmakokinetische Vorteile. So bestehen unter der Therapie mit Digitoxin, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, im Gegensatz zu Digoxin sehr stabile Wirkspiegel. Daher sollte in diesem Kollektiv herzinsuffizienter Patienten zur Vermeidung von Überdosierungen und Intoxikationen Digitoxin gegenüber Digoxin bevorzugt Verwendung finden. Letztendlich sind jedoch zur Klärung der Mortalitäts- und Morbiditäts-relevanten Wirkung von Herzglykosiden bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz weitere prospektive, randomisierte, klinische Studien unbedingt notwendig.

Zu diesem Artikel existiert ein Korrekturhinweis.

Arzneimitteltherapie 2015;33:99–105.

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Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz ist mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert. In Deutschland ist Herzinsuffizienz die häufigste Ursache für eine Krankenhausaufnahme und für etwa 1 bis 2% der direkten Gesundheitskosten verantwortlich [6, 17]. Bei einer im Alter steigenden Prävalenz von bis zu 10% wird sich aufgrund der demographischen Entwicklung mit einer zunehmend alternden Bevölkerung die gesundheitsökonomische Bedeutung der Herzinsuffizienz in den kommenden Jahrzehnten weiter dramatisieren. Es wird zwischen der Herzinsuffizienz mit einer reduzierten systolischen Funktion (Ejektionsfraktion<50%; Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) und der Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (EF >50%; Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) unterschieden. Beide Formen sind mit etwa 50% nahezu gleichmäßig bei Patientenkollektiven mit Herzinsuffizienz verteilt. Die Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie der Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer Funktion (HFrEF) ist gut charakterisiert und verstanden. Dies gilt jedoch nicht für die Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (HFpEF). Hauptursache für die Entstehung einer HFrEF ist mit rund zwei Dritteln das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit (KHK). Dahingegen leiden Patienten mit HFpEF weniger an einer KHK, sondern insbesondere an einer arteriellen Hypertonie, Diabetes mellitus, Adipositas und Vorhofflimmern. Außerdem sind eher ältere Patienten und Frauen betroffen [17]. Sowohl HFrEF als auch HFpEF zeigen trotz des medizinischen Fortschritts immer noch eine hohe Mortalität (32% bzw. 25% über drei Jahre) [5].

Große randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien konnten bei Patienten mit HFrEF in einem NYHA-Stadium II–IV und einer EF <35 bis 40% einen Mortalitätsvorteil für die Therapie mit ACE-Hemmern/Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Betablockern, Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten (MRA), ICD, CRT-P/CRT-D und zuletzt auch für einen kombinierten Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor belegen [17, 18]. Basierend hierauf können Empfehlungen mit hohem Evidenzgrad in den aktuellen Herzinsuffizienz-Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften für HFrEF gegeben werden (Abb. 1) [17]. Im Gegensatz dazu konnten vorhandene große klinische Studien bei HFpEF für die Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und auch dem MRA Spironolacton keine Mortalitäts- und Morbiditäts-verbessernden Effekte nachweisen [9, 17, 22]. Daher beschränken sich die Empfehlungen zur HFpEF-Therapie auf die Anwendung von Diuretika sowie die strenge Einstellung kardiovaskulärer Risikofaktoren (insbesondere einer arteriellen Hypertonie) [17]. Zu betonen ist außerdem, dass für Patienten mit einer Ejektionsfraktion in einem Bereich zwischen 40 bis 50% keine großen klinischen Studien vorliegen, sodass für dieses Kollektiv keine Empfehlungen mit hoher Evidenz möglich sind.

Abb. 1. Stufentherapie der chronischen, systolischen Herzinsuffizienz (HFrEF) in Anlehnung an die Herzinsuffizienzleitlinien der ESC [17] ACE: Angiotensin-Konversionsenzym; AT: Angiotensin; CRT: kardiale Resynchronisationstherapie; HTX: Herztransplantation; ICD: implantierbarer Kardioverter-Defibrillator; LVAD: linksventrikuläres Unterstützungssystem; NYHA: New York Heart Association

Digitalis

Hintergrund

Herzglykoside werden seit etwa 200 Jahren in der Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt. Sie sind damit vermutlich die ältesten kardial wirksamen Substanzen, die auch noch in der Praxis eingesetzt werden. Die Verwendung von Herzglykosiden zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz hat aber in den letzten beiden Jahrzehnten stetig abgenommen. Ursache hierfür ist insbesondere die prognostisch nachgewiesene Wirksamkeit von Betablockern und Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in großen klinischen Studien. Dahingegen wurde die einzige prospektive, randomisierte Studie mit dem Herzglykosid Digoxin (DIG-Trial) bei chronischer Herzinsuffizienz insgesamt neutral interpretiert, da durch Digoxin die Gesamtmortalität als primärer Endpunkt nicht beeinflusst wurde, obwohl Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen signifikant gesenkt wurden. Außerdem besteht die Sorge vor schweren unerwünschten Wirkungen bei Überdosierungen aufgrund der geringen Breite der therapeutischen Herzglykosid-Serumkonzentrationen. Insgesamt ist die Datenlage klinischer Studien bezüglich der Mortalitäts- und Morbiditäts-relevanten Wirkung von Herzglykosiden in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz weiterhin unklar, insbesondere bei Patienten, die mit Betablocker, ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und MRA vorbehandelt sind. Große klinische Studien könnten daher bei Nachweis der Wirksamkeit von Herzglykosiden bei chronischer Herzinsuffizienz eine gesundheitsökonomisch sehr bedeutsame und evidenzbasierte therapeutische Option aufgrund der niedrigen Therapiekosten eröffnen.

Wirkungsmechanismus

Herzglykoside vermitteln ihre therapeutischen Effekte bei Herzinsuffizienz wahrscheinlich nicht nur durch die direkte Kontraktionskraft-steigernde Wirkung am Kardiomyozyten, sondern insbesondere auch durch eine günstige Modulation des neurohormonellen Systems. Sie steigern die myokardiale Kontraktionskraft (positive Inotropie) über die Hemmung der Zellmembran-gebundenen myokardialen Na+/K+-ATPase, nachdem sie an spezifische Untereinheiten des Enzyms gebunden haben. Dadurch wird der Transport intrazellulärer Na+-Ionen in den extrazellulären Raum gehemmt. Der Anstieg der intrazellulären Na+-Ionen-Konzentration wird über den Na+/Ca2+-Austauscher kompensiert, der Na+-Ionen nach extrazellulär und im Austausch extrazelluläre Ca2+-Ionen nach intrazellulär transportiert. Diese stehen in Herzmuskelzellen nach Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum zur Freisetzung während der Systole in den folgenden Kontraktionszyklen vermehrt zur Verfügung und verursachen so eine Kontraktionskraftzunahme. Außerdem existieren Hinweise, dass Herzglykoside möglicherweise über eine direkte Aktivierung des Ca2+-Freisetzungskanals am sarkoplasmatischen Retikulum positiv inotrop wirken. Neben der positiv inotropen Wirkung durch eine Modulation der Ca2+-Homöostase des sarkoplasmatischen Retikulums am Kardiomyozyten scheinen Herzglykoside auch nach Bindung an die Na+/K+-ATPase die Interaktion des Enzyms mit intrazellulären Signalproteinen zu modulieren. Dies führt in Kardiomyozyten zur Aktivierung intrazellulärer Proteinkinasen und der mitochondrialen Produktion reaktiver Sauerstoffradikale. Auch dieser Mechanismus ist möglicherweise an der positiv inotropen Wirkung der Herzglykoside mitbeteiligt [24, 29].

Auch wenn unklar bleibt, welche zugrunde liegenden molekularen Mechanismen in vivo beteiligt sind, steigern Herzglykoside letztendlich durch ihre positiv inotrope Wirkung bei Patienten mit systolischer Funktionsstörung die Ejektionsfraktion und das Herzzeitvolumen ohne eine relevante Zunahme der Herzfrequenz beziehungsweise Abnahme des Blutdrucks [8, 13].

Neben der direkten myokardialen besitzen Herzglykoside auch eine bei Herzinsuffizienz günstige extrakardiale Wirkung als neurohormoneller Modulator. Durch die Hemmung der Na+/K+-ATPase in extrakardialem Gewebe steigern sie den Tonus des Parasymphatikus und hemmen die Aktivierung des Sympathikus sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Außerdem steigern sie in niedrigen Dosen die insbesondere bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz reduzierte Empfindlichkeit von Barorezeptoren und Baroreflexsystemen, die wahrscheinlich durch eine überschießende Aktivierung der Na+/K+-ATPase mitverursacht ist. Wichtig ist zu bemerken, dass höhere Dosen von Herzglykosiden keine günstige neurohormonelle Modulation zeigen beziehungsweise sogar sympathomimetisch und vasokonstringierend wirken [11].

Pharmakokinetik von Digitoxin und Digoxin

In Deutschland werden in der klinischen Praxis die Herzglykoside Digitoxin (z.B. Digimerck®) und Digoxin (z.B. Lenoxin®) verwendet. Im Vergleich zu Digoxin (mit seinen Derivaten β-Acetyldigoxin und Metildigoxin) wird Digitoxin nach oraler Verabreichung nahezu komplett enteral resorbiert. Außerdem besitzt Digitoxin im Gegensatz zu Digoxin eine hohe Plasmaproteinbindung und dadurch eine sehr lange Halbwertszeit. Digoxin wird nahezu komplett renal ausgeschieden. Dahingegen kann Digitoxin neben der renalen Elimination durch ein hohes entero-hepatisches Recycling kompensatorisch bei eingeschränkter Nierenfunktion auch überwiegend über die Fäzes ausgeschieden werden. Deswegen können auch Patienten mit fortgeschrittener oder sogar terminaler Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min), die einen wichtigen Anteil des Patientenkollektivs mit chronischer Herzinsuffizienz darstellen, mit Digitoxin behandelt werden, ohne dass unerwünschte Wirkungen und Intoxikationen aufgrund zu hoher Wirkspiegel befürchtet werden müssen. In diesem Kontext ist auch wichtig, dass durch die unterschiedliche Plasmaproteinbindung Digoxin eine sehr hohe und Digitoxin eine sehr niedrige Gewebeverteilung besitzt. Dadurch besteht bei Überdosierungen beziehungsweise Intoxikationen die Möglichkeit, Digitoxin (aber nicht Digoxin) mittels Hämoperfusion zu eliminieren. Außerdem können erhöhte Digitoxin-Spiegel durch Unterbrechung des enterohepatischen Recyclings (z.B. mit Colestyramin) gesenkt werden. Insgesamt besitzt Digitoxin verglichen zu Digoxin eine günstigere Pharmakokinetik (Tab. 1) und zeigt unabhängig von der Nierenfunktion nach Aufsättigung sehr stabile Serumspiegel [4, 25].

Tab. 1. Pharmakokinetische Eigenschaften von Digitoxin und Digoxin [25]

Digitoxin

Digoxin

Enterale Absorption

95%

70–90%

Plasmaproteinbindung

>90%

20–30%

Gewebeverteilung

Gering

Hoch

Halbwertszeit

7–9 Tage

(unabhängig von GFR)

1–2 Tage

(abhängig von GFR)

Metabolismus

50–75% (hepatisch)

<30% (10% hepatisch)

Ausscheidung

60% renal (primär Metabolite) bei normaler GFR; ausgeprägtes entero-hepatisches Recycling, dadurch kompensatorisch hohe Ausscheidung über Fäzes bei reduzierter GFR

>90% renal

Dosisreduktion bei reduzierter Nierenfunktion

Nicht notwendig

Notwendig

GFR: glomeruläre Filtrationsrate

Klinische Studien zu Herzinsuffizienz und Digitalis

Obwohl Herzglykoside seit langem in der Therapie der Herzinsuffizienz verwendet werden, gibt es nur wenige randomisierte Studien, die auf einen Nutzen der Herzglykoside hinweisen. Zahlreiche kleine Studien haben gezeigt, dass Herzglykoside hämodynamische und klinische Parameter bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz unter einer Therapie mit Diuretika und Vasodilatatoren verbessern [10]. Zu den wichtigsten dieser Studien gehören PROVED (Prospective randomized study of ventricular failure and the efficacy of digoxin, n=88) [27] und RADIANCE (Randomized assessment of digoxin on inhibition of the angiotensin converting enzyme, n=178) [19]. Beide Studien untersuchten, inwiefern bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II–III), Sinusrhythmus und einer Ejektionsfraktion 35% unter einer Therapie mit Diuretika bzw. Diuretika plus ACE-Hemmer (beide Studien ohne Betablocker-Therapie) die Beendigung einer Therapie mit Digoxin zu einer klinischen Verschlechterung führte. Beide Studien zeigten, dass die Beendigung der Therapie mit Digoxin im Vergleich zur Fortführung nach zwölf Wochen eine signifikante Verschlechterung klinischer Parameter der Herzinsuffizienz sowie eine signifikante Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit und Ejektionsfraktion verursachte [19, 27].

Der Einfluss von Herzglykosiden auf Mortalitätsendpunkte und die Herzinsuffizienz-Hospitalisierung wurde bisher nur in einer großen randomisierten klinischen Studie valide untersucht, dem DIG-Trial (Digitalis investigation group) [21]. Im DIG-Trial wurden 6800 Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz im Stadium NYHA I–IV und einer Ejektionsfraktion ≤45% bei Sinusrhythmus eingeschlossen. In der primären, prospektiven Analyse des DIG-Trials hat die Therapie mit Digoxin verglichen mit Placebo die Gesamtmortalität als primären Endpunkt nicht signifikant beeinflusst. Der sekundäre Endpunkt Hospitalisierung aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wurde aber durch die Therapie mit Digoxin signifikant gesenkt. Aufgrund des verfehlten primären Endpunkts wurde der DIG-Trial jedoch insgesamt als neutral bewertet.

Zahlreiche Post-hoc- beziehungsweise Subgruppenanalysen des DIG-Trials deuten aber auf einen Nutzen einer Therapie mit Digoxin bei chronisch systolischer Herzinsuffizienz hin. So zeigte sich bei Patienten mit Serumkonzentrationen von Digoxin im niedrig normalen therapeutischen Bereich (0,5 bis 0,9 ng/ml) eine signifikant verminderte Gesamtmortalität, die ab Serumkonzentrationen von >1,2 ng/ml dann wieder erhöht war [2, 23]. Dies weist darauf hin, dass eine Prognoseverbesserung von Digoxin nicht durch seine inotrope Wirkung, sondern primär durch die günstige neurohormonelle Modulation erreicht wird. Letztere, mit Aktivierung des Parasympathikus und Hemmung des Sympathikus, besteht insbesondere bei Serumkonzentrationen von <1,0 ng/ml, wohingegen die positiv inotrope Wirkung und eine ungünstige Aktivierung des Sympathikus bei Serumkonzentrationen von >1,0 ng/ml auftreten [28]. Des Weiteren scheinen insbesondere Patienten mit einer fortgeschrittenen systolischen Herzinsuffizienz (NYHA III–IV, EF <25%) von einer Therapie mit Digoxin aufgrund einer reduzierten Mortalität und Hospitalisierung zu profitieren [14]. Ein valider Kritikpunkt am DIG-Trial ist, dass neben ACE-Hemmern noch keine medikamentöse Therapie mit Betablockern durchgeführt wurde. In diesem Kontext ist jedoch zu bemerken, dass in nahezu allen großen, randomisierten Herzinsuffizienzstudien ein substanzieller Teil der Patienten (50–90%) mit Herzglykosiden therapiert wurde [15]. Eine kürzlich erschienene Cochrane-Metaanalyse vorhandener Studien zur Therapie mit Digitalis bei Herzinsuffizienz-Patienten mit Sinusrhythmus unterstützt ebenso eine günstige Rolle von Herzglykosiden bei diesen Patienten. Zwar zeigt sich in dieser Analyse auch kein signifikanter Einfluss von Digitalis auf die Gesamtmortalität, aber eine deutliche, hochsignifikante Reduktion der Hospitalisierungen und klinischen Verschlechterungen [16].

Zum Nutzen einer Therapie mit Herzglykosiden bei HFpEF existiert nur eine prospektive randomisierte Studie. Diese wurde im Rahmen des DIG-Trials an einem zusätzlichen Patientenkollektiv (rund 1000 Patienten, Herzinsuffizienz NYHA I–IV, EF >45%) durchgeführt [1]. Der primäre, kombinierte Studienendpunkt Herzinsuffizienz-Mortalität und -Hospitalisierung wurde durch die Therapie mit Digoxin nicht signifikant beeinflusst. Es zeigte sich aber ein positiver Trend für die Reduktion der Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen durch Digoxin. Gründe für die nicht erreichte Signifikanz in der Reduktion von Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen könnte die fehlende statistische Power aufgrund der im Vergleich zum DIG-Hauptkollektiv kleinen Patientenpopulation sowie die insgesamt niedrige Rate an Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen sein. Letzteres war wahrscheinlich dadurch bedingt, dass etwa 75% der Patienten an einer HFpEF in den NYHA-Stadien I–II litten. Außerdem wurden bei diesen Patienten keine Serum-Digoxin-Konzentrationen bestimmt.

Vorhofflimmern und Digitalis

Für Vorhofflimmern gibt es bisher keine prospektiven, randomisierten Studien, die den Einfluss einer Therapie mit Herzglykosiden auf wichtige prognostische und klinische Endpunkte bei Patienten mit oder ohne Herzinsuffizienz untersuchen. Auch im DIG-Trial waren Patienten mit Vorhofflimmern ausgeschlossen, die mit einem Anteil von etwa 30% ein sehr wichtiges Herzinsuffizienz-Kollektiv darstellen. Kürzlich wurden zur prognostischen Bedeutung von Herzglykosiden bei Patienten mit Vorhofflimmern Beobachtungsstudien und Post-hoc-Analysen von Studien publiziert, die primär nicht prognostisch-therapeutische Effekte bei chronischer Herzinsuffizienz untersuchten, sondern andere Fragestellungen hatten [12, 26, 30]. Diese zeigen sowohl eine vorhandene als auch fehlende Assoziation zwischen Digoxin-Therapie und einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern. Bemerkenswert war hierbei, dass dieser Widerspruch in der Post-hoc-Analyse der AFFIRM-Studie mit derselben Studienpopulation in Abhängigkeit der Analyse-Methode auftrat. Dies spiegelt die Problematik von Post-hoc-Analysen und Beobachtungsstudien wider, bei denen im Gegensatz zu randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien, Mortalitäts-relevante Faktoren trotz aller Bemühungen nicht kontrolliert werden können. So waren mit Digoxin behandelte Patienten in diesen Studien generell älter und besaßen häufiger relevante Komorbiditäten. Außerdem gab es keine Informationen über die Digoxin-Serumkonzentrationen. In der AFFIRM-Studie wurden allerdings Digoxin-Serumkonzentrationen von >1,0 ng/ml zur Frequenzkontrolle angestrebt. Diese Konzentration sollen aber bei chronischer Herzinsuffizienz basierend auf den Analysen des DIG-Trials heute vermieden werden, da Konzentrationen >1,0 ng/ml wahrscheinlich per se die Mortalität steigern. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der AFFIRM-Studie deutet auf einen möglichen Nutzen von Herzglykosiden auch bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern hin. In diesem AFFIRM-Kollektiv zeigten Patienten mit einer EF <30% einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten unter Therapie mit Digoxin als ohne. Diese Mortalitätssenkung war sogar nachweisbar, obwohl Patienten mit der Digoxin-Therapie insgesamt mehr Zeichen der Herzinsuffizienz boten (NYHA-Klasse, Herzinsuffizienz-Dekompensationen, Diuretika-Therapie) [20]. Letztendlich wird nur eine prospektive, randomisierte klinische Studie den Einfluss von Herzglykosiden auf die Mortalität/Morbidität bei Patienten mit Vorhofflimmern, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz, klären können.

DIGIT-HF: Digitoxin bei fortgeschrittener systolischer Herzinsuffizienz

Trotz der Hinweise für einen positiven Nutzen von Herzglykosiden (niedrige Serumkonzentrationen) bei Patienten mit fortgeschrittener systolischer Herzinsuffizienz ist zur definitiven Klärung eine große, prospektive und randomisierte Studie notwendig und lange überfällig. Dies wird auch in aktuellen Artikeln und Editorials in renommierten kardiologischen Fachzeitschriften betont, die schlussfolgern, dass Herzglykoside zur Herzinsuffizienz-Therapie in den letzten Jahren möglicherweise zu Unrecht nicht mehr als Option in Betracht gezogen werden [3]. So konnte unter anderem eine Post-hoc-Analyse des DIG-Trials zeigen, dass der primäre kombinierte Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienz-Hospitalisierung, der im SHIFT-Trial durch eine Therapie mit Ivabradin bei chronischer Herzinsuffizienz signifikant verbessert wurde, auch im DIG-Trial in der Verum-Gruppe signifikant reduziert gewesen wäre (Abb. 2) [7]. Um die prognostische Bedeutung einer Therapie mit Herzglykosiden bei chronischer Herzinsuffizienz zu klären, hatten die Autoren des vorliegenden Artikels bereits vor Publikation dieser kürzlich erschienenen Fachartikel die Placebo-kontrollierte, randomisierte, doppel-verblindete, multizentrische klinische Studie DIGIT-HF mit insgesamt 2190 Patienten initiiert. DIGIT-HF (Digitoxin to improve outcomes in patients with advanced systolic chronic heart failure) untersucht in einem einfachen Studiendesign (Abb. 3) an einem alltäglichen Patientenkollektiv mit fortgeschrittener, chronischer systolischer Herzinsuffizienz, ob die Therapie mit Digitoxin (niedrig-normale Serumkonzentrationen: 8–18 ng/ml) die Gesamtmortalität und Herzinsuffizienz-Hospitalisierung im Vergleich zu Placebo neben einer Leitlinien-gerechten Herzinsuffizienz-Therapie verbessert. Die Studie rekrutiert im Frühjahr 2015 die ersten Patienten und wird bei einer Nachverfolgung von maximal 48 Monaten voraussichtlich 2019 abgeschlossen sein. An der Durchführung von DIGIT-HF sind bundesweit mehr als 30 Studienzentren beteiligt (s. auch www.DIGIT-HF.de), an denen Patienten zur Teilnahme an der Studie vorgestellt werden können.

Abb. 2. Kaplan-Meier-Kurven der kumulativen Ereignisse für das kombinierte Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder Herzinsuffizienz-Hospitalisierung im DIG- und SHIFT-Trial [angelehnt an 7]

Abb. 3. Behandlungsschema DIGIT-HF DTX: Digitoxin; EF: Ejektionsfraktion; PBO: Placebo; NYHA: New York Heart Association

Empfehlungen zur Therapie mit Herzglykosiden

Die Herzinsuffizienz-Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) geben Empfehlungen zur Therapie mit Herzglykosiden von symptomatischen Patienten bei reduzierter Pumpfunktion (NYHA II–IV, EF 45%) und Sinusrhythmus oder Vorhofflimmern, die ausschließlich auf den Ergebnissen des DIG-Trials basieren (Kasten 1). Hierbei ist zu bemerken, dass im DIG-Trial Patienten mit Vorhofflimmern/-flattern ausgeschlossen waren. Für eine Therapie mit Digitoxin gibt es in den Leitlinien aufgrund fehlender Studien keine Empfehlungen.

Kasten 1. Empfehlungen der ESC-Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz mit Herzglykosiden [17]

Digoxin wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II–IV), reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion und persistierendem/permanentem Vorhofflimmern zur Frequenzkontrolle empfohlen,

  • die einen Betablocker nicht tolerieren (Evidenzgrad I/B)
  • wenn durch eine alleinige Therapie mit einem Betablocker keine ausreichende Frequenzkontrolle erreicht wird (Evidenzgrad I/B)

Digoxin kann bei Patienten in einem NYHA-Stadium II–IV, Sinusrhythmus und EF ≤45% zur Risikoreduktion von Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in Betracht gezogen werden,

  • die einen Betablocker nicht tolerieren bei bestehender Therapie mit einem ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und einem Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten (Evidenzgrad IIb/B)
  • bei persistierenden Herzinsuffizienzsymptomen trotz einer bestehenden Therapie mit Betablocker, ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonist und Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist (Evidenzgrad IIb/B)

Basierend auf der vorhandenen Datenlage aus klinischen Studien, den aktuellen Herzinsuffizienz-Leitlinien und unter Berücksichtigung der unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin und Digitoxin geben die Autoren des vorliegenden Artikels für die praktische Anwendung von Herzglykosiden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz folgende Empfehlungen:

  • Sinusrhythmus und EF 45%:
    • bei persistierender Symptomatik (NYHA II–IV) trotz Therapie mit Betablocker, ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorantagonist und Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist und gegebenenfalls Ivabradin bzw. bei Intoleranz gegenüber einem oder mehreren dieser Arzneistoffe:
      Therapie mit Herzglykosiden in Erwägung ziehen
  • Vorhofflimmern, Herzinsuffizienzsymptomatik (NYHA II–IV) und EF 45%:
    • zur Frequenzkontrolle bei Betablocker-Unverträglichkeit oder unzureichender Frequenzkontrolle unter alleiniger Betablocker-Therapie:
      Therapie mit Herzglykosiden beginnen

Hierbei ist zu berücksichtigen, dass bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern zunächst der Versuch einer Rhythmuskontrolle erfolgen sollte (vorzugsweise elektrische Kardioversion, wenn keine spontane Kardioversion erfolgt), es sei denn, es liegen prädisponierende Faktoren für eine hohe Rezidivrate vor (z.B. höhergradige Mitralklappenvitien, deutliche Vorhofdilatation, manifeste Hyperthyreose). Außerdem sollten bei unzureichender Frequenzkontrolle unter Therapie mit Betablockern und Herzglykosiden Letztere gegen Amiodaron ausgetauscht werden aufgrund des Risikos höhergradiger Rhythmusstörungen unter einer Dreifachtherapie mit Betablocker, Herzglykosiden und Amiodaron.

Aufgrund der fehlenden Datenlage in großen klinischen Studien für Digitoxin sollte bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion vorzugsweise Digoxin verwendet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfehlen wir aufgrund der Gefahr erhöhter Digoxin-Spiegel und daraus resultierender unerwünschter Wirkungen die Therapie mit Digitoxin. Unter der Therapie sollten Zielserumkonzentrationen im unteren therapeutischen Bereich erreicht werden (Digoxin 0,5–0,9 ng/ml, Digitoxin 8–18 ng/ml).

Schlussfolgerung

Durch die vorhandene Datenlage aus klinischen Studien ist nicht geklärt, ob Herzglykoside bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz einen Mortalitäts- und Morbiditäts-relevanten Nutzen besitzen. Herzglykoside erreichen eine Verbesserung harter klinischer Endpunkte vermutlich primär nicht durch ihre positiv inotrope Wirkung, sondern durch eine günstige Modulation des neurohormonellen Systems mit Aktivierung des Parasympathikus und Hemmung des Sympathikotonus. Diese neurohormonelle Modulation tritt bei Serumkonzentrationen im niedrig normalen therapeutischen Bereich auf, die daher in der Praxis angestrebt werden sollten. Dagegen steigern hohe Wirkspiegel vermutlich die Mortalität. Außerdem bewirken Herzglykoside wahrscheinlich primär in Hochrisikokollektiven (fortgeschrittene Stadien der Herzinsuffizienz, höhergradig eingeschränkter Pumpfunktion) eine Senkung der Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingten Morbidität. Obwohl für Digoxin zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz die bessere Datenlage aufgrund vorhandener klinischer Studien besteht, besitzt Digitoxin pharmakokinetisch deutliche Vorteile gegenüber Digoxin. So bestehen unter der Therapie mit Digitoxin, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, im Gegensatz zur Behandlung mit Digoxin sehr stabile Wirkspiegel. Daher sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zur Vermeidung von Überdosierungen und Intoxikationen Digitoxin gegenüber Digoxin bevorzugt Verwendung finden.

Letztendlich sind jedoch zur Klärung der Mortalitäts- und Morbiditäts-relevanten Wirkung von Herzglykosiden bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz weitere prospektive, randomisierte, große klinische Studien unbedingt notwendig.

Abkürzungsverzeichnis

ACE-Hemmer

Angiotensin-Konversionsenzymhemmer

CRT

Kardiale Resynchronisationstherapie

CRT-D

Kardiale Resynchronisationstherapie mit ICD-Funktion

CRT-P

Kardiale Resynchronisationstherapie mit Schrittmacherfunktion

EF

Ejektionsfraktion

eGFR

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

HFpEF

Heart failure with preserved ejection fraction

HFrEF

Heart failure with reduced ejection fraction

ICD

Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator

KHK

Koronare Herzkrankheit

MRA

Mineralocorticoid-Rezeptorantagonist

NYHA

New York Heart Association

Priv.-Doz. Dr. med. Udo Bavendiek ist seit 2010 Oberarzt der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Hier leitet er die kardiologische Ambulanz, das Echokardiographielabor und die Studienambulanz. Dem Studium in Köln, der Weiterbildung an den Universitätskliniken Köln und der Medizinischen Hochschule Hannover sowie einem DFG-geförderten Post-Doc-Aufenthalt an der Harvard University in Boston/USA folgte die Facharztanerkennung als Internist und Kardiologie. 2010 habilitierte er im Fach Innere Medizin. Klinische und wissenschaftliche Schwerpunkte sind die chronische Herzinsuffizienz, die Echokardiographie, die Koronare Herzkrankheit und das vaskuläre Remodelling bei Atherosklerose und Gefäßverletzung.

Prof. Dr. med Bauersachs ist seit 2010 Direktor der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Er ist Internist, Kardiologe und Intensivmediziner. Nach dem Studium in Freiburg sowie Weiterbildung an den Universitätskliniken Frankfurt, Mannheim und Würzburg erfolgte 2008 die Ernennung zum apl. Professor an der Universität Würzburg.

Klinische und wissenschaftliche Schwerpunkte von Prof. Bauersachs sind das akute Koronarsyndrom, linksventrikuläre Heilung und Remodelling, akute und chronische Herzinsuffizienz, Intensivmedizin und Aldosteron-/Mineralocorticoid-Rezeptor-bedingte Mechanismen. Er hat mehr als 250 Originalartikel und Übersichten publiziert.

Interessenkonflikterklärung

UB gibt an, dass im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenkonflikte bestehen.

JB gibt als potenzielle Interessenkonflikte die folgenden Firmen an: Bayer, Biotronik, Medtronic, Novartis, Pfizer.

Literatur

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6. Bundesärztekammer (BÄK) KrBK, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz – Langfassung. 1. Auflage. Version 7/2009, zuletzt geändert: August 2013. http://wwwversorgungsleitliniende/themen/herzinsuffizienz; DOI: 106101/AZQ/000166.

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Priv.-Doz. Dr. med. Udo Bavendiek, Klinik für Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover, E-Mail: Bavendiek.Udo@mh-hannover.de

Univ.-Prof. Dr. med. Johann Bauersachs, Direktor der Klinik für Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover

Digitalis and treatment of heart failure? Are there new aspects and further developments?

Despite their long-lasting clinical use for treatment of chronic heart failure it is still unresolved if cardiac glycosides exhibit a morbidity- and mortality-relevant benefit in addition to an evidence-based mortality-reducing medication (beta-blocker, ACE inhibitor, mineralocorticoid receptor antagonists). Cardiac glycosides presumably improve hard clinical endpoints not by their inotropic action but through modulation of the neurohormonal system. This beneficial neurohormonal modulation appears at serum concentrations in the lower therapeutical range. Based on existing clinical studies available data for treatment of chronic heart failure are better for digoxin than for digitoxin. However, compared to digoxin, digitoxin has considerable pharmacokinetic advantages. Particularly in patients with renal failure, therapeutic serum concentrations of digitoxin are much more stable. Therefore, in heart failure patients with renal failure digitoxin should be preferably used to avoid overdosing and intoxications. Prospective, randomized clinical studies will be necessary to clarify morbidity- and mortality-relevant actions of cardiac glycosides in chronic systolic heart failure.

Key words: chronic heart failure, cardiac glycosides, digoxin, digitoxin, DIG-trial

Arzneimitteltherapie 2015; 33(04)