Trastuzumab Emtansin

Trastuzumab Emtansin (T-DM1) ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Der Wirkstoff ist als Zweitlinientherapie nach einer vorangegangenen Behandlung mit Trastuzumab und einem Taxan – einzeln oder in Kombination – indiziert.

Die Patienten sollten entweder

• gegen die lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorbehandelt worden sein oder
• während oder innerhalb von sechs Monaten nach Beendigung der adjuvanten Behandlung ein Rezidiv entwickelt haben.

Bei Trastuzumab Emtansin handelt es sich um ein neuartiges Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht zum einen aus dem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab, der seit mehr als zehn Jahren in der Brustkrebstherapie etabliert ist. Die zweite Komponente des Konjugats ist der Mikrotubuli-Hemmer DM1, der aufgrund seiner Zytotoxizität nicht als freier Bestandteil appliziert werden kann. Trastuzumab und DM1 sind über einen Linker, den stabilen Thioether MCC, miteinander verbunden. An jedes Molekül Trastuzumab sind im Durchschnitt 3,5 DM1-Moleküle konjugiert. Emtansin bezeichnet dabei den MCC-DM1-Komplex. Dank der Konjugation von DM1 an Trastuzumab erhält das Zytostatikum eine Selektivität für HER2-überexprimierende Tumorzellen. Durch den Linker bleibt das Konjugat in der Blutbahn weitgehend stabil, seine systemische Freisetzung ist begrenzt. Dies wurde durch den Nachweis sehr niedriger Spiegel von freiem DM1 im Plasma belegt [2].

In der Tumorzelle werden nach Bindung an HER2 verschiedene Internalisierungs-und Abbauprozesse in Gang gesetzt. Es kommt zum lysosomalen Abbau von Trastuzumab Emtansin und zur Freisetzung DM1-haltiger zytotoxischer Katabolite (hauptsächlich Lysin-MCC-DM1).

Trastuzumab Emtansin vereinigt die Wirkmechanismen von Trastuzumab und DM1. Das zytotoxische DM1 bindet an Tubulin und hemmt dessen Polymerisation. Dadurch kommt es zu einem „Verharren“ der Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus und schließlich zur Apoptose. Die Ergebnisse von In-vitro-Versuchen zur Bestimmung der Zytotoxizität zeigen, dass DM1 20- bis 200-mal wirksamer als Taxane und Vinca-Alkaloide ist ([2], Abb. 1).

Trastuzumab Emtansin wird intravenös verabreicht. Studien mit anderen Anwendungsarten wurden nicht durchgeführt.

Zur Biotransformation von Trastuzumab Emtansin wird angenommen, dass es in den Zielzellen zu einer Dekonjugation und einem Katabolismus durch proteolytischen Abbau in den Lysosomen kommt. In-vitro-Studien zum Metabolismus in humanen Lebermikrosomen lassen darauf schließen, dass DM1 hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Maße über CYP3A5 verstoffwechselt wird [2]. DM1 hat bei In-vitro-Untersuchungen keine bedeutenden CYP450-Enzyme inhibiert. Im menschlichen Plasma waren die Trastuzumab-Emtansin-Katabolite MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 und DM1 nur in niedrigen Konzentrationen nachweisbar. In vitro erwies sich DM1 als Substrat des P-Glykoproteins (P-gp).

Auch nach wiederholter Anwendung als intravenöse Infusion alle drei Wochen wurde keine Akkumulation von Trastuzumab Emtansin festgestellt.

Explorative Analysen zeigten, dass der Einfluss von Kovariaten (z.B. Nierenfunktion, Ethnie, Region und Alter) auf die Pharmakokinetik begrenzt und klinisch nicht relevant war. So wurden bezüglich der Pharmakokinetik von Trastuzumab Emtansin keine Unterschiede zwischen Patienten <65 Jahren, Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren und Patienten >75 Jahren festgestellt.

Trastuzumab Emtansin zeigte bei intravenöser Anwendung alle drei Wochen bei allen Dosierungen von 2,4 bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, die Dosen ≤1,2 mg/kg erhalten hatten, verlief die Clearance schneller. Für Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die Creatinin-Clearance (CrCl) die Pharmakokinetik von Trastuzumab Emtansin nicht beeinflusst. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15–29 ml/min) liegen allerdings nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor [2].

Weitere Daten zur Pharmakokinetik zeigt Tabelle 1.

In die internationale, randomisierte Phase-III-Zulassungsstudie EMILIA [9] wurden 991 Patientinnen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen. Sie waren mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt und hatten eine Progression der Erkrankung erlitten – entweder nach Therapie für die metastasierte Erkrankung oder innerhalb von sechs Monaten nach adjuvanter Therapie. Die Patientinnen wurden randomisiert einem der beiden folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

• Verum-Arm: Trastuzumab Emtansin (3,6 mg/kg alle 3 Wochen i.v. bis zum Progress)
• Vergleichsarm: Capecitabin (z.B. Xeloda^®, 1000 mg/m² 2×täglich oral, Tag 1–14 alle 3 Wochen plus Lapatinib (Tyverb^®, 1250 mg/Tag oral 1×täglich) bis zum Progress (Abb. 2)

Der primäre Endpunkt der Studie umfasste das unabhängig geprüfte progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) sowie das Sicherheitsprofil. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das durch Prüfärzte bestimmte PFS, die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer sowie die Zeit bis zur Symptom-Progression.

Die Therapie mit Trastuzumab Emtansin führte zu einer signifikanten Verlängerung des von einem unabhängigen Prüfungsgremium beurteilten progressionsfreien Überlebens. Das mediane PFS wurde um 3,2 Monate im Vergleich zur Therapie mit Capecitabin plus Lapatinib verbessert (9,6 vs. 6,4 Monate; HR 0,65; p<0,001).

Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich durch Trastuzumab Emtansin im Vergleich zum Kontrollarm signifikant um 5,8 Monate (30,9 vs. 25,1 Monate; Hazard-Ratio [HR] 0,68; p<0,001). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug im Verum-Arm 85,2% im Vergleich zu 78,4% im Kontrollarm. Nach zwei Jahren lebten noch 64,7% der mit Trastuzumab Emtansin behandelten vs. 51,8% der mit Capecitabin plus Lapatinib behandelten Patientinnen (Abb. 3) [9].

In der Phase-III-Studie TH3RESA [4] untersuchte man die Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab Emtansin im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes bei Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die einen Progress nach mindestens zwei vorangegangenen Anti-HER2-Therapien (Therapie mit Herceptin, Lapatinib und einem Taxan) erlitten hatten. Die Therapie mit Trastuzumab Emtansin zeigte eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts medianes PFS (3,3 Monate vs. 6,2 Monate unter T-DM1, HR 0,528, p<0,001). Eine erste Interimsanalyse zeigte ein OS von 14,9 Monaten im Vergleichsarm, für T-DM1 war es noch nicht erreicht (HR 0,552, p=0,0034). Die präspezifizierte Subgruppenanalyse ergab, dass dieser Benefit unabhängig von der Anzahl vorangegangener Chemotherapie-Regime und der Metastasenlokalisation (viszeral bzw. nicht viszeral) war. Die finale Auswertung der Daten zum Endpunkt Gesamtüberleben wird für 2015 erwartet [4].

Trastuzumab Emtansin wurde außerdem in der Erstlinientherapie bei Patientinnen mit HER2-positiven metastasierter Brustkrebserkrankung untersucht. In einer randomisierten, multizentrischen offenen Phase-II-Studie [3] verglich man Trastuzumab Emtansin (3,6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen, n=67) mit Trastuzumab plus Docetaxel (8 mg/kg i.v. gefolgt von 6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen, plus Docetaxel 75–100 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen, n=70), primärer Endpunkt war das PFS. Im Arm mit Trastuzumab plus Docetaxel betrug das mediane PFS 9,2 Monate, im Trastuzumab Emtansin Arm 14,2 Monate (HR 0,59, p=0,035).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von T-DM1 in der Erstlinientherapie wird gegenwärtig in einer großangelegten (n=1092) Phase-III-Nachfolgestudie untersucht (MARIANNE, NCT01120184, www.clinicaltrials.gov). Sie beinhaltet auch die Fragestellung, ob es einen Benefit für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs gibt, wenn zusätzlich zu Trastuzumab Emtansin der HER2-Dimerisierungs-Inhibitor Pertuzumab verabreicht wird. Weitere Studien mit der Kombination T-DM1 plus Pertuzumab sind abgeschlossen, werden aktuell durchgeführt oder sind in Planung [6, 7].

Mit dem Einsatz neuer Wirkstoffkombinationen wird auch das Ziel verfolgt, der Resistenz gegen T-DM1 entgegenzuwirken. Zu den Resistenzmechanismen, die bei T-DM1 diskutiert werden, zählen:

• das Ausmaß der HER2-Expression
• Effluxpumpen (P-Glykoprotein)
• aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen, das eine Rolle beim gleichnamigen Signalweg spielt
• der Einfluss der Neuregulin-1-HER3-Signaltransduktion [8].

In der Zulassungsstudie [9] traten unter Trastuzumab Emtansin insgesamt weniger unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher als unter Lapatinib/Capecitabin auf (41%, 95%-Konfidenzintervall [KI] 37–45 vs. 57%, 95%-KI 53–61). Thrombozytopenie war das am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis vom Grad 3/4 im Trastuzumab-Emtansin-Arm (13% vs. 0,2%). Eine umfassende Sicherheitsanalyse von Studien, in denen mehr als 880 Patienten mit T-DM1-behandelt worden waren [1], ergab als häufigste unerwünschte Ereignisse Fatigue, Übelkeit, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen und Obstipation. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3/4 waren Thrombozytopenie und erhöhte Transaminasen. In sieben Prozent der Fälle waren unerwünschte Ereignisse der Grund für einen Therapieabbruch.

Einen Überblick über unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien mit Trastuzumab Emtansin beobachtet wurden, zeigt Tabelle 2.

Zu den unerwünschten Wirkungen von Trastuzumab, die besondere Beachtung verdienen, gehören infusionsbedingte Reaktionen, Thrombozytopenie, linksventrikuläre Dysfunktion, Hepatotoxizität und pulmonale Toxizität. Bei erhöhten Transaminasen (AST/ALT), Hyperbilirubinämie, Thrombozytopenie und linksventrikulärer Dysfunktion werden Dosisänderungen empfohlen; detaillierte Richtlinien sind in der Fachinformation [2] enthalten.

Für Trastuzumab Emtansin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In-vitro-Metabolismus-Studien in humanen Lebermikrosomen lassen darauf schließen, dass DM1 hauptsächlich über CYP3A4 und in geringem Maße über CYP3A5 verstoffwechselt wird. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) mit Trastuzumab Emtansin sollte aufgrund des Potenzials eines Anstiegs der DM1-Exposition und der Toxizität vermieden werden. Wenn möglich, sollte auf einen Wirkstoff mit minimalem Potenzial einer CYP3A4-Hemmung ausgewichen oder der Therapiebeginn mit Trastuzumab Emtansin so lange verschoben werden, bis der starke CYP3A4-Hemmer aus dem Blutkreislauf eliminiert ist (ca. drei Eliminations-Halbwertszeiten). Ist dies nicht möglich, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden [2].

Die empfohlene Dosis von Trastuzumab Emtansin beträgt 3,6 mg/kg Körpergewicht (KG), verabreicht als intravenöse (i.v.) Infusion alle drei Wochen (21-Tage-Zyklus). Die Patienten sollten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden.

Bei symptomatischen Nebenwirkungen können Maßnahmen wie eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Ist eine Dosisreduktion erfolgt, sollte die Dosis nicht wieder erhöht werden. Tritt bei Patienten eine periphere Neuropathie von Grad 3 oder 4 auf, soll die Gabe vorübergehend unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤2 erreicht ist. Bei der Wiederbehandlung kann eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten ≥75 Jahren liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor, ebenfalls nicht für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung. Die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann nicht bestimmt werden, da hier ebenfalls keine aussagekräftigen Daten vorliegen. Auch für Patienten mit Leberfunktionsstörung können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden [2].

Voraussetzung für den Einsatz von Trastuzumab Emtansin ist ein HER2-positiver Tumorstatus, immunohistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ oder eine Ratio von ≥2,0 durch In-situ-Hybridisierung (ISH), ermittelt mit einem In-vitro-Diagnostikum (IVD) Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung. Ist kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden [2].

Insbesondere Verwechslungen von Trastuzumab Emtansin (Handelsname Kadcyla^®) mit Trastuzumab (Handelsname Herceptin^®) sind zu vermeiden.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung sollte unbedingt die Fachinformation konsultiert werden [2].

Nach Zubereitung der Infusionslösung sollte diese sofort verabreicht werden. Während einer gegebenenfalls notwendigen Aufbewahrung darf sie nicht eingefroren oder geschüttelt werden.

Die Initialdosis sollte als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 90 min, nicht jedoch nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Die Patienten sollten währenddessen und mindestens 90 min danach auf infusionsbedingte Reaktionen (z.B. Fieber, Schüttelfrost) überwacht werden. Die Infusionsstelle sollte während der Infusion engmaschig in Bezug auf eine mögliche Infiltration in das subkutane Gewebe beobachtet werden.

Wurde die initiale Infusion gut vertragen, können die weiteren Dosen von Trastuzumab Emtansin als 30-minütige Infusionen verabreicht werden (Nachbeobachtungszeit dann mind. 30 min) [2].

Die Infusionsrate von Trastuzumab Emtansin sollte verlangsamt oder unterbrochen werden, wenn bei einem Patienten infusionsbedingte Symptome auftreten. Arzneimittel zur Behandlung allergischer/anaphylaktischer Infusionsreaktionen sowie eine Notfallausrüstung sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen.

Zur besseren Rückverfolgbarkeit des Arzneimittels muss der Handelsname nach Verabreichung eindeutig in der Patientenakte dokumentiert werden [2].

Mammakarzinome mit einem positiven HER2-Status besaßen vor Einführung des HER2-Antikörpers Trastuzumab eine sehr schlechte Prognose. Obwohl heute ein positiver HER2-Status mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert ist, profitieren nicht alle Patientinnen von dieser Substanz. Um ihre Effektivität zu erhöhen, wird Trastuzumab mit Chemotherapeutika kombiniert, was jedoch die Toxizität erhöht. Mit der Einführung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Trastuzumab Emtansin verbindet man die Hoffnung, die zytotoxische Substanz direkt in die Krebszelle einschleusen zu können und dadurch die Toxizität zu minimieren. Klinische Studien zeigen, dass bei Trastuzumab Emtansin im Vergleich zum Standardregime Lapatinib plus Capecitabin bei signifikant höherer Wirksamkeit die Gesamt-Nebenwirkungsrate geringer war.

CB gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

1. Diéras V, et al. Trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: an integrated safety analysis. J Clin Oncol. 201432(25):2750–7.

2. Fachinformation Kadcyla^®, Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, Stand Oktober 2014.

3. Hurvitz S, et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:1157–63.

4. Krop IE, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:689–99.

5. Lu D, et al. Population pharmacokinetics of trastuzumab emtansine (T-DM1), a HER2-argeted antibody–drug conjugate, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: clinical implications of the effect of covariates. Cancer Chemother Pharmacol 2014;74:399–410.

6. Miller KD, et al. Phase IIa trial of trastuzumab emtansine with pertuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive, locally advanced, or metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2014;32:1437–44.

7. Peddi PF, et al. Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive metastatic breast cancer: latest evidence and clinical potential. Ther Adv Med Oncol 2014;6:202–09.

8. Sadeghi S, et al. Profiling and targeting HER2-positive breast cancer using trastuzumab emtansine. Pharmacogen Personal Med 2014;7:329–38.

9. Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367:1783–91. Erratum in N Engl J Med. 2013;368:2442.

Dr. rer. nat. Claudia Bruhn, Schmölln 60, 17291 Randowtal, E-Mail: clbruhn@web.de