Verlängertes Überleben durch Angiogenese-Inhibitor Ramucirumab plus Docetaxel

Zur Zweitlinientherapie eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms werden vorwiegend Docetaxel, Pemetrexed oder Erlotinib eingesetzt, was zu medianen Überlebenszeiten von sieben bis neun Monaten führt. Da Tumoren ab einer gewissen Größe auf Gefäßneubildungen angewiesen sind, wird dies durch die zusätzliche Gabe eines Angiogenese-Inhibitors teilweise unterbunden.

Dieses Vorgehen wurde nun in einer großen internationalen Studie (REVEL – A study of chemotherapy and ramucirumab vs. chemotherapy alone in second-line non-small cell lung cancer participants who received prior first line platinum based chemotherapy) untersucht. Die Gefäßneubildung wurde mithilfe von Ramucirumab unterdrückt, einem Antikörper, der bereits erfolgreich zur Behandlung des Magenkarzinoms (Cyramza^®) eingesetzt wird. Des Weiteren wird er derzeit bei verschiedenen Tumorentitäten in klinischen Studien untersucht. Der vollständig humane, monoklonale IgG1-Antikörper richtet sich gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF(Vascular endothelial growth factor)-Rezeptors 2 und unterbindet so die nachfolgende Signalkaskade zum Zellkern.

In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (REVEL) wurde die Kombination aus Ramucirumab und Docetaxel mit der alleinigen Gabe von Docetaxel verglichen. An der Studie nahmen 1253 Patienten teil, die aufgrund eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (plattenepitheliale und nicht-plattenepitheliale Histologie im Stadium IV) in der Erstlinie mit einer Platin-haltigen Chemotherapie (mit oder ohne Bevacizumab) vorbehandelt waren und einen Progress erlitten hatten. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten alle 21 Tage entweder

• 75 mg/m² Docetaxel und 10 mg/kg Ramucirumab oder
• 75 mg/m² Docetaxel und Placebo.

Die Therapie wurde bis zum Progress, zur inakzeptablen Toxizität oder zum Tod des Patienten weitergeführt. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben, sekundäre Studienendpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben, die Ansprechrate, die Lebensqualität und die Therapiesicherheit.

Das mediane Überleben betrug in der Docetaxel-Ramucirumab-Gruppe 10,5 Monate, in der Docetaxel-Gruppe 9,1 Monate (Hazard-Ratio [HR] 0,86; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,75–0,98; p=0,023). Dieser Überlebensvorteil zeigte sich in nahezu allen Subgruppen.

Das mediane progressionsfreie Überleben lag in der Docetaxel-Ramucirumab-Gruppe bei 4,5 Monaten, in der Docetaxel-Gruppe bei 3,0 Monaten (HR 0,76; 95%-KI 0,68–0,86; p<0,0001).

Die Ansprechrate lag in der Docetaxel-Ramucirumab-Gruppe bei 23%, in der Docetaxel-Gruppe bei 14% (p<0,0001).

Die Lebensqualität (erfasst mit derLung cancer symptom scale und dem EuroQoL five dimensions questionnaire) der Patienten wurde durch die zusätzliche Gabe von Ramucirumab nicht eingeschränkt.

Unerwünschte Ereignisse traten bei nahezu allen Patienten auf, so bei 98% unter der Docetaxel-Ramucirumab-Therapie und bei 95% unter der Docetaxel-Behandlung.

Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren unter Docetaxel-Ramucirumab etwas häufiger als unter Docetaxel-Monotherapie: Neutropenie 49% vs. 40%, febrile Neutropenie 16% vs. 10%, Fatigue 14% vs. 10%, Leukopenie 14% vs. 12%, Hypertonie 6% vs. 2%.

Todesfälle aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 5% der mit Docetaxel-Ramucirumab und bei 6% der mit Docetaxel behandelten Patienten verzeichnet. Die Inzidenz schwerer Lungenblutungen lag in beiden Gruppen bei 1%.

Bei der Entstehung und beim Progress eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms spielen mehrere Signalwege eine Rolle, so auch die Gefäßneubildung. Die Hemmung des VEGF-Rezeptors durch die zusätzliche Gabe von Ramucirumab führte bei bereits vorbehandelten Patienten zu einem verlängerten Gesamtüberleben.

Garon E, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2014;384:665–73.

www.clinicaltrials.gov. NCT01168973 (Zugriff am 25.10.2014).