Neuer dualer Therapieansatz bei Morbus Parkinson

Add-on-Therapie mit Safinamid verlängert die tägliche On-Zeit


Abdol A. Ameri, Weidenstetten

Safinamid ist ein Alpha-Aminoamid mit einem dualen Wirkungsmechanismus, der zugleich dopaminerge und nichtdopaminerge Systeme beeinflusst. Zum einen wirkt die Substanz als selektiver und reversibler Inhibitor der Monoaminoxidase B (MAO-B), zum anderen führt sie durch die Blockade spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanäle zu einer Verringerung der bei Morbus Parkinson pathologisch erhöhten Glutamatfreisetzung [1]. In klinischen Studien bewirkte Safinamid als Add-on-Therapie zu Levodopa eine Zunahme der On-Zeit mit einer korrespondierenden Abnahme der Off-Zeit [2–4]. Diese Ergebnisse wurde auf einer Pressekonferenz der Zambon GmbH im Rahmen des Deutschen Parkinson Kongresses im April 2015 vorgestellt.

Morbus Parkinson ist ein komplexes Krankheitsbild mit motorischen und nichtmotorischen Symptomen und einem interindividuell unterschiedlichen Verlauf. Nach heutigem Kenntnisstand liegen der Erkrankung und den damit einhergehenden motorischen Störungen degenerative Prozesse im nigrostriatalen dopaminergen System zugrunde. Der fortschreitende Verlust an dopaminergen Neuronen führt aber im Verlauf der Erkrankung auch zu Störungen anderer Neurotransmittersysteme in den Basalganglien wie unter anderem des glutamatergen Systems mit einer exzessiv erhöhten Glutamatfreisetzung [5]. Im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit gilt das Dopamin/Glutamat-Ungleichgewicht in den Basalganglien als ein Auslöser für motorische Komplikationen wie Wearing-off-Symptome und Dyskinesien [5]. Daher gelten dual wirksame Substanzen wie Safinamid, die sich auch gegen die glutamaterge Hyperaktivität richten, als vielversprechende Therapiealternativen zur Behandlung dieser Komplikationen [5].

Modulation von dopaminergen und glutamatergen Systemen

Safinamid (Xadago®) ist indiziert für die Behandlung fluktuierender Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa allein oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Medikamenten.

Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 50 mg/Tag, die dann je nach individuellem Bedarf auf 100 mg/Tag erhöht werden kann. Während der Behandlung mit Safinamid ist keine diätetische Tyramin-Restriktion notwendig.

Das orale Alpha-Aminoamid Safinamid wirkt an verschiedenen pharmakologischen Systemen [1]: Infolge einer selektiven und vollständig reversiblen Hemmung der MAO-B hat die Substanz dopaminerge Effekte. Zugleich führt sie durch eine aktivitätsabhängige Blockade von spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanälen zu einer Verringerung der bei Morbus Parkinson pathologisch erhöhten Glutamatfreisetzung [1].

Mehr Zeit pro Tag im „On“

Die Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium belegen, dass mit Safinamid als Add-on-Therapie zu Levodopa eine Verlängerung der On-Zeit erzielt werden kann [2–4].

Im Studienprogramm 016/018 erhielten Patienten mit einer durchschnittlichen Erkrankungsdauer von 8,3 Jahren, die unter einer stabil eingestellten Levodopa-Therapie motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im Off) aufwiesen, über insgesamt zwei Jahre zusätzlich Safinamid (50 oder 100 mg/Tag) oder Placebo.

An der ersten randomisierten, doppelblinden sechsmonatigen Studie 016 [2] nahmen 669 Patienten teil, von denen 544 in der anschließenden doppelblinden Extensionsstudie 018 [3] weiterbehandelt wurden.

In beiden Dosierungen bewirkte Safinamid einen signifikanten Anstieg der durch die Patienten selbst in Tagebüchern dokumentierten täglichen On-Zeit (primärer Endpunkt) von etwa 9,5 Stunden zu Baseline auf nahezu 11 Stunden nach sechs Monaten (50 mg: p=0,022; 100 mg: p=0,013 vs. Placebo). Dieser Effekt blieb in der 18-monatigen Verlängerungsphase erhalten (Abb. 1). Die längeren On-Zeiten waren mit einer korrespondierenden Abnahme der Off-Zeiten assoziiert (für beide Dosierungen um 0,6 Stunden/Tag; p0,0043 vs. Placebo; Woche 24) [2]. Eine Verbesserung der On/Off-Zeiten zeigte sich bereits bei der ersten Untersuchung in Woche 4 [2].

Abb. 1. Studie 016/018: Durchschnittliche Veränderung der Gesamt-On-Zeit pro Tag unter einer Add-on-Therapie mit Safinamid 50 und 100 mg im Vergleich zu Placebo [mod. nach 3] EOS: Studienende; KI: Konfidenzintervall; LS: least squares

Eine signifikante Überlegenheit von Safinamid 50 und 100 mg/Tag gegenüber Placebo zeigte sich auch in Bezug auf die motorische Untersuchung (UPDRS-III) und den klinischen Gesamteindruck (CGI-S, Clinical Global Impression-Severity) (jeweils p<0,05 vs. Placebo). Zudem wurde unter Safinamid 100 mg eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität festgestellt (PDQ-39-Gesamtscore unter 100 mg Safinamid: Baseline 229; –28,4 in Woche 24; –16,5 vs. Placebo; p=0,036) [2].

Die Ergebnisse der randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden SETTLE-Studie (Safinamide treatment as add-on to levodopa in idiopathic Parkinson’s disease with motor fluctuations) mit 549 stabil auf Levodopa eingestellten Patienten mit motorischen Fluktuationen bestätigen die Wirksamkeit von Safinamid (50–100 mg/Tag). Unter der Add-on-Therapie stieg die On-Zeit im Vergleich zu Placebo um 1,52 Stunden pro Tag (p<0,001) [1].

Sowohl im Studienprogramm 016/18 als auch in der SETTLE-Studie wies Safinamid ein günstiges Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) waren Katarakt, Dyskinesien, Schlaflosigkeit, Schwindel und Übelkeit. Safinamid hat keinen relevanten Einfluss auf das QTc-Intervall und auch kein klinisch relevantes Interaktionspotenzial.

Quelle

Prof. Dr. Heinz Reichmann, Dresden, Prof. Dr. Dirk Woitalla, Essen; Launch-Pressekonferenz „Parkinson-Therapie: Xadago® – Ein neues Medikament mit dualem Wirkmechanismus“, veranstaltet von Zambon GmbH im Rahmen des 9. Deutschen Parkinson Kongress und 5. Deutschen Botulinumtoxin Kongress, Berlin, 16. April 2015.

Literatur

1. Caccia C, et al. Safinamide: from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. Neurology 2006; 67(Suppl 2):S18–23.

2. Borgohain R, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord 2014;29:229–37.

3. Borgohain R, et al. Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s disease. Mov Disord 2014;29:1273–80.

4. Schapira AH, et al. Safinamide significantly improves responder rates in fluctuating PD patients as add-on to levodopa (SETTLE). 17th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Sydney, Australia, June 16–20, 2013. Poster N.424.

5. Fox SH. Non-dopaminergic treatments for motor control in Parkinson’s disease. Drugs 2013;73:1405–15.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)