Hepatitis C koinfiziert mit HIV

Behandlungserfolge mit Sofosbuvir plus Ribavarin


Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen, Dr. Christian M. Lange, Frankfurt

Bei Patienten, die koinfiziert waren mit HIV und den HCV-Genotypen 1–4, erwies sich die orale Gabe von Sofosbuvir plus Ribavarin als wirksam und sicher. Die Interferon-freie Kombinationstherapie könnte in dieser schwierig zu behandelnden Patientenpopulation zu einer nützlichen Therapieoption werden.
Mit einem Kommentar von Dr. Christian M. Lange, Frankfurt

In Europa sind 25% der HIV-Patienten mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) koinfiziert. Dies macht die Behandlung sehr kompliziert und komplikationsreich. So erhöht eine HIV-Infektion die Sterblichkeit der Patienten mit HCV erheblich, selbst bei solchen, die eine hoch aktive antiretrovirale Therapie erhalten. Koinfizierte Patienten haben höhere Raten von Leberversagen und Todesfällen, die sich auf eine Lebererkrankung zurückführen lassen als solche mit einer HCV-Monoinfektion. Eine Eradikation von HCV bei koinfizierten Patienten geht mit einer Reduktion der Leber-bezogenen Ereignisse und der HIV-Progression einher.

Der Hepatitis-C-Wirkstoff Sofosbuvir (Sovaldi®) hemmt die nichtstrukturelle Polymerase NS5B, ein RNA-abhängiges Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Replikation des Hepatitis-C-Virus spielt. Sofosbuvir wurde 2014 zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen. Kombiniert mit Peginterferon und Ribavirin kann Sofosbuvir wirksam zur Behandlung der HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6 eingesetzt werden; Sofosbuvir plus Ribavirin erzielt hohe Raten an einer anhaltenden virologischen Antwort bei Patienten mit den HCV-Genotypen 2 und 3.

In der PHOTON-1-Studie wurde sowohl bei unbehandelten Patienten mit den HCV-Genotypen 1–3 als auch vorbehandelten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 und 3, die alle mit HIV koinfiziert waren, hohe Raten (67–94%) an einer anhaltenden virologischen Antwort nach der kombinierten Verabreichung von Sofosbuvir plus Ribavirin gefunden.

Studienziel und -design

Bei der PHOTON-2-Studie handelt es sich um eine offene, nichtrandomisierte, multizentrische, nichtkontrollierte Phase-III-Studie, die in 45 klinischen Zentren in Europa und Australien durchgeführt wurde. Ziel war es, gegenüber der PHOTON-1-Studie das Patientenkollektiv erstmals auf Patienten mit dem HCV-Genotyp 4 auszudehnen sowie den Nutzen zu untersuchen, der mit einer längeren Behandlungsdauer bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 3 verbunden ist gegenüber solchen mit einer Genotyp-2-Infektion, und zwar unabhängig von der vorausgegangenen Behandlung.

Zwischen Februar und Juli 2013 wurden 275 Patienten über 18 Jahre rekrutiert, die mit einer stabilen HIV-Infektion und einer chronischen HCV-Infektion der Genotypen 1–4 koinfiziert waren. Darunter befanden sich auch Patienten mit kompensierter Zirrhose.

Die Studienmedikation bestand aus einmal täglich 400 mg Sofosbuvir, oral verabreicht, plus zweimal täglich Ribavirin (1000 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht <75 kg und 1200 mg bei solchen mit einem Körpergewicht von 75 kg). Diese Dosen wurden über 24 Wochen allen Probanden verabreicht, mit Ausnahme der nicht vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2. Diese wurden nur über 12 Wochen therapiert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die anhaltende virologische Antwort 12 Wochen nach Behandlungsende.

262 (95%) der Probanden beendeten die Studientherapie, die Ergebnisse von 274 Teilnehmern konnten in der Endanalyse ausgewertet werden.

Studienergebnis

Bei den verschiedenen HCV-Genotypen wurden folgende Gesamtraten an einer anhaltenden virologischen Antwort 12 Wochen nach Beendigung der Studienmedikation ermittelt:

  • Patienten mit dem HCV-Genotyp 1: 85% (95%-Konfidenzintervall [KI] 77–91)
  • Patienten mit dem HCV-Genotyp 2: 88% (95%-KI 69–98)
  • Patienten mit dem HCV-Genotyp 3: 89% (95%-KI 81–94)
  • Patienten mit dem HCV-Genotyp 4: 84% (95%-KI 66–95)

Die Antwortraten bei nicht vorbehandelten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 und 3 (89% [95%-KI 67–99] sowie 91% [95%-KI 81–97]) waren vergleichbar denen bei vorbehandelten Probanden, die mit denselben Genotypen infiziert waren (83% [95%-KI 36–100] und 86% [95%-KI 73–94]).

Sicherheit

Insgesamt wurde die Kombination aus Sofosbuvir und Ribavirin gut vertragen. Nur sechs Probanden (2%) brachen die Therapie wegen Unverträglichkeit ab. Als häufigste unerwünschte Ereignisse wurden Müdigkeit, Schlafstörungen, Asthenie und Kopfschmerzen registriert. Über schwere unerwünschte Effekte infolge der Studienmedikation berichteten vier Patienten (1%). Ebenfalls bei vier Patienten (1%) trat unter der antiviralen Behandlung ein vorübergehender HIV-Virusdurchbruch auf. Eine Veränderung der antiviralen Behandlungsmethode wurde aber bei keinem Studienteilnehmer erforderlich. Das Auftreten von Sofosbuvir-resistenten Mutanten wurde nicht beobachtet.

Diskussion

In der vorliegenden PHOTON-2-Studie wurden mit der Kombination aus Sofosbuvir plus Ribavirin 12 Wochen nach Therapieende bei HIV- und HCV-koinfizierten Patienten hohe Raten einer anhaltenden virologischen Antwort erzielt. Diese Ergebnisse bestätigen diejenigen der vorangegangenen PHOTON-1-Studie, erstmals aber auch bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 4.

Weiterhin sprechen die vorliegenden Resultate dafür, dass eine HIV-Koinfektion keinen negativen Effekt auf die Wirksamkeit von Sofosbuvir ausübt; für Patienten mit einer HCV- und HIV-Koinfektion wurden vergleichbare Raten für die anhaltende virologische Antwort ermittelt.

Unterrepräsentiert waren in der vorliegenden Studie Frauen, Personen afrikanischer Abstammung sowie Patienten mit Zirrhose. Die ermutigenden Ergebnisse bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir sollten deshalb in verschiedenen Patientenkollektiven weiter verfolgt und untersucht werden.

Quelle

Molina JM, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for treatment of hepatitits C virus in patients co-infected with HIV (PHOTON-2): a multicentre, open-label, non-randomised, phase 3 study. Lancet 2015;385:1098–106.

Kommentar

Insgesamt bestätigt die PHOTON-2-Studie, dass das Vorliegen einer HIV-Koinfektion zu keiner Beeinträchtigung des Erfolgs der antiviralen Therapie der chronischen Hepatitis C führt – sofern auf Arzneimittelinteraktionen geachtet wird. Weiterhin zeigen die Ergebnisse der PHOTON-2-Studie, dass eine duale Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin für 24 Wochen auch bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und 4 zu hohen SVR-Raten (ca. 85%) führt, wohingegen in früheren Studien nach einer 12-wöchigen Sofosbuvir/Ribavirin-Therapie unzureichende Heilungsraten bei diesen Genotypen beobachtet wurden. Dennoch muss hervorgehoben werden, dass mittlerweile für die HCV-Genotypen 1 und 4 noch effektivere Therapieregime (Sofosbuvir und Ledipasvir mit/ohne Ribavirin oder Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir mit/ohne Ribavirin) zugelassen wurden, mit denen bei kürzerer Therapiedauer (im Allgemeinen 12, teils nur 8 Wochen) und günstigeren Arzneimittelkosten bei über 95% der Patienten eine dauerhafte Viruselimination erreicht werden kann.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)