Akute lymphatische Leukämie

Blinatumomab zur effizienten Immuntherapie


Dr. Annette Junker, Wermelskirchen

Der bispezifische Antikörper Blinatumomab ist gegen Leukämiezellen gerichtet und eine völlig neue Entwicklung in der Immuntherapie. In einer Phase-II-Studie, die im Dezember 2014 während der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt wurde, führte er bei 78% der Patienten zu einem kompletten Ansprechen im Hinblick auf die minimale Resterkrankung [1]. Obwohl es sich erst um eine Phase-II-Studie handelte, führten diese überzeugenden Ergebnisse zur Zulassung bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA.

Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie können sich nach ersten Therapien zwar in hämatologischer Remission befinden, trotzdem sind aber dann oft noch Spuren von Leukämiezellen als sogenannte Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) in ihrem Knochenmark zu finden. Diese sind mit PCR oder Flow-Zytometrie nachweisbar. Patienten mit persistierender oder rezidivierender MRD nach einer standardisierten Induktion und Konsolidierung haben ein höheres Risiko für einen Rückfall als solche, bei denen keine MRD mehr nachweisbar ist [2].

Bei diesen Patienten liegt offensichtlich eine Resistenz gegen die konventionelle Chemotherapie vor. Viele Studiengruppen definieren das Persistieren einer MRD als Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Aber Patienten, die mit einer hohen MRD transplantiert werden, haben nach der SCT trotzdem ein erhöhtes Rückfallrisiko. Insofern sollte nach Methoden gesucht werden, früh ein molekulares Ansprechen zu erreichen, um erst dann mit größeren Erfolgsaussichten zu transplantieren.

Die BLAST-Studie

Wegen des großen prognostischen Werts der MRD wurde diese in den Mittelpunkt einer Phase-II-Studie gestellt, die die Wirksamkeit des bispezifischen Antikörpers Blinatumomab (Kasten) ermitteln sollte. In die BLAST-Studie wurden 116 Erwachsene mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in kompletter hämatologischer Remission (<5% Blasten im Blut nach 3 Chemotherapie-Zyklen), aber verbliebener Resterkrankung (1 ALL-Zelle/1000 normale Zellen im Knochenmark) aufgenommen. Keiner war bisher einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen worden.

Sie wurden vier Wochen lang mit einer kontinuierlichen Blinatumomab-Infusion (15 µg/m2/Tag) behandelt, worauf eine zweiwöchige Pause folgte.

Primärer Studienendpunkt war der Anteil von Patienten mit einem kompletten MRD-Ansprechen. Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, konnten bis zu vier weitere Therapiezyklen bekommen oder auch bereits nach dem ersten Zyklus oder irgendwann danach, wenn ein allogener Spender zur Verfügung stand, einer Stammzelltransplantation unterzogen werden. Es war die erste große internationale Studie, bei der sich sowohl die Einschlusskriterien als auch der Endpunkt auf das Vorhandensein von minimaler Resterkrankung bezogen.

Das Immunsystem und BiTE®-Antikörper

Die in der Erforschung befindlichen sogenannten BITE®-Antikörper wurden und werden entwickelt, um T-Zellen dazu zu aktivieren, Krebszellen erkennen und angreifen zu können. BiTE bedeutet bispecific T-cell-engager. Die modifizierten Antikörper bauen Brücken zwischen den Krebszellen und den T-Zellen. Auf diese Weise kann gezielt eine T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen (z.B. Tumorzellen) gesteuert werden. Die Folge ist die Tötung der Krebszelle. Blinatumomab ist ein solcher bispezifischer Antikörper, der mit der einen Seite an CD19-Proteine bindet, die meist auf der Oberfläche von ALL-Zellen zu finden sind, und mit der anderen Seite an CD3-Rezeptoren der T-Zellen (Abb. 1). Die Brücke erlaubt es der T-Zelle, direkt Proteine und Enzyme in die Krebszelle einzuschleusen, die dort eine Apoptose auslösen.

Abb. 1. Blinatumomab bildet eine Brücke zwischen der Krebszelle und der T-Zelle, wodurch Letztere dazu aktiviert wird, die Krebszelle zu töten [Vortrag Goekbuget]; TCR: T-Zell-Rezeptor

Studienergebnisse

Bei 113 Patienten war eine plausible Beurteilung der MRD möglich. Bei 80% dieser Patienten wurde ein komplettes Ansprechen festgestellt, das heißt, überhaupt keine Resterkrankung war mehr nachweisbar. Bei fast allen diesen Patienten (98%) wurde die komplette Response bereits nach dem ersten Zyklus erreicht.

Alle Patienten erfuhren mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Zu den Ereignissen, die bei mehr als 20% der Patienten auftraten, gehörten u.a. Fieber (88%), Kopfschmerzen (38%) und Tremor (29%). Zu schweren unerwünschten Ereignissen kam es bei 60% der Patienten. Bei den Nebenwirkungen handelte es sich meist um solche, die auf die Freisetzung von Zytokinen zurückzuführen waren, nämlich Erkältungen, Fieber und Fatigue. Das wiederum lässt auf die erfolgreiche Aktivierung der T-Zellen schließen. Außerdem kam es zu einer klinisch relevanten neurologischen Toxizität.

Zukunftsperspektiven

Bemerkenswert, so die Forscher, waren die hohe Ansprechrate nach MRD-Resistenz unter der üblichen Chemotherapie und auch der neue Studienendpunkt, das MRD-Ansprechen. Die Nachbeobachtung dieser Studie wird zeigen, inwiefern ein hohes MRD-Ansprechen sich auch auf einen Langzeit-Benefit, wie kontinuierliche molekulare Remission und langes Überleben, für die Patienten auswirkt.

Unabhängig davon erfolgte aufgrund sehr überzeugenden Ergebnisse in einer großen Phase-II-Studie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) Beta-Vorläufer-ALL die FDA-Zulassung von Blinatumomab als Blincyto® zur Therapie von Philadelphiachromosom-negativer R/R ALL bereits am 3. Dezember 2014.

Literatur

1. Goekbuget N, et al. BLAST: A confirmatory, single-arm, phase 2 study of blinatumomab, a bispecific T-cell engager (BiTE®) antibody construct, in patients with minimal residual disease B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL). Proceed. ASH 2014, abstr. 379.

2. National Comprehensive Cancer Network, „Acute Lymphoblastic Leukemia“. www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx (Zugriff am 27.10.14).

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)