Orale Antikoagulation mit Faktor-Xa-Hemmer

Edoxaban so wirksam wie VKA bei reduziertem Blutungsrisiko


Michael Koczorek, Bremen

Für den Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban wurde in einem umfangreichen Studienprogramm die Wirksamkeit und Sicherheit in der Therapie und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien und der Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern nachgewiesen: Die Wirksamkeit bei einmal täglicher Gabe ist Vitamin-K-Antagonisten vergleichbar, das Blutungsrisiko dabei signifikant geringer. Eingesetzt wurde ein flexibles Dosisregime, das die Antikoagulation auch bei Risikopatienten sicher hält. Die Daten wurden auf einer Pressekonferenz von Daiichi-Sankyo im Rahmen der Arbeitstagung NeuroIntensivMedizin im Januar 2015 vorgestellt.

Enges therapeutisches Fenster, individuelle Variabilität des antikoagulatorischen Effekts, vielfältige Arznei- und Nahrungsmittelinteraktionen, langsamer Eintritt und Beendigung der Wirkung – diese Limitationen der Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) spielen bei der Therapie mit neuen beziehungsweise direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK beziehungsweise DOAK) kaum eine Rolle im klinischen Alltag. Damit haben die Substanzen die orale Antikoagulation erheblich vereinfacht. Als neues DOAK wurde der Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban in einem Studienprogramm mit etwa 30000 Patienten in verschiedenen Indikationen getestet – und hat dabei gegenüber der Standardtherapie mit dem VKA Warfarin seine Nichtunterlegenheit bei reduziertem Blutungsrisiko bewiesen.

Edoxaban bei venöser Thromboembolie (VTE)

In der Phase-III-Studie HOKUSAI-VTE [1] wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des Faktor-Xa-Inhibitors untersucht. Dazu wurden 8292 Patienten mit akuter, symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) randomisiert.

Nach initialer Behandlung mit Heparin wurde über drei bis zwölf Monate oral antikoaguliert – mit Edoxaban in flexibler Dosis von einmal täglich 60 mg beziehungsweise 30 mg oder Warfarin (Ziel-INR [international normalized ratio] 2–3). Die halbierte Dosis erhielten Patienten, bei denen es wegen geringen Körpergewichts (60 kg), eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder Komedikation mit potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren zu einer Wirkstoffakkumulation kommen konnte, die das Blutungsrisiko erhöht.

In der Gesamtanalyse nach zwölf Monaten war Edoxaban Warfarin im primären Endpunkt nicht unterlegen: Die kumulative Ereignisrate an VTE war mit 3,2% versus 3,5% vergleichbar.

Im primären Sicherheitsendpunkt zeigte sich dagegen die signifikante Überlegenheit des DOAK: Erste schwere oder klinisch relevante Blutungen waren mit 8,5% seltener als unter VKA mit 10,3%. Subgruppenanalysen der Risikopatienten mit adaptierter Dosis sowie von Patienten mit schwerer Lungenembolie zeigten übereinstimmend die gleiche Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Therapie.

Edoxaban bei Vorhofflimmern

Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Prävention von Schlaganfall und systemischen embolischen Ereignissen bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern wurden in der dreiarmigen Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 [2] mit 21105 Patienten im medianen Alter von 72 Jahren untersucht.

Auch hier wurde ein flexibles Dosisregime gewählt: Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder eine hohe oder eine niedrige Dosis Edoxaban (einmal täglich 60 mg oder 30 mg).Beide wurden bei gleicher Risikokonstellation für eine Wirkstoffakkumulation wie in HOKUSAI-VTE halbiert; das war bei einem Viertel der Patienten zu Studienbeginn und bei 7% im Verlauf der Untersuchung der Fall. Vergleichssubstanz war auch hier Warfarin (Ziel-INR 2–3), auf das die Patienten gut eingestellt waren (mediane Zeit im therapeutischen Fenster =68,4%). 30% der Patienten nahmen Acetylsalicylsäure als Begleitmedikation. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,8 Jahre.

Im primären Endpunkt waren beide Edoxaban-Dosierungen Warfarin nicht unterlegen. Größere Blutungen waren in beiden Faktor-Xa-Inhibitor-Armen signifikant seltener: Das Risiko reduzierte sich gegenüber Warfarin um 20% (60 mg) und um 53% (30 mg) (Abb. 1). Tödliche intrakranielle Blutungen erlitten 42 Patienten unter VKA, in den Edoxaban-Gruppen waren es 24 Patienten beziehungsweise 12 Patienten.

Abb. 1. ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie: Der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban einmal täglich reduziert das Risiko für schwere Blutungen in beiden Dosierungen gegenüber Warfarin signifikant [nach 2].

Die Dosisreduktion bei Risikokonstellation für eine Wirkstoffakkumulation führte nicht zu einem offensichtlichen Verlust der Wirksamkeit von Edoxaban hinsichtlich des primären Endpunkts, reduzierte aber deutlich das Blutungsrisiko.

Quelle

Prof. Dr. Ulrich Hoffman, München, Prof. Dr. Wilhelm Haverkamp, Berlin; Symposium „Orale Antikoagulation durch Faktor-Xa-Inhibition: Ausblick und Einblick 2015“, veranstaltet von Daiichi-Sankyo im Rahmen der Arbeitstagung NeuroIntensivMedizin ANIM 2015, Berlin, 30. Januar 2015.

Literatur

1. The HOKUSAI-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:1406–15.

2. Giugliano RP, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)