Angioödeme durch ACE-Hemmer

Kausale Therapie mit Icatibant ist der Standardtherapie symptomatisch überlegen


Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg

Ein ACE-Hemmer induziertes Angioödem ist eine extrem seltene, aber potenziell bedrohliche Nebenwirkung. Die bisherige Therapie erfolgte mit Glucocorticoiden und Antihistaminika. Eine neue Therapieoption bietet der selektive Bradykinin-B2-Rezeptorantagonist Icatibant, der die zugrunde liegende Pathophysiologie antagonisiert. In einer Phase-II-Studie erwies sich Icatibant hinsichtlich der Dauer bis zur Rückbildung der Ödeme der bisherigen Standardtherapie als überlegen. Klinische Endpunkte waren nicht unterschiedlich.

Etwa 0,7% der mit einem Angiotensin-Konversionsenzym(ACE)-Hemmer behandelten Patienten entwickeln ein Angioödem. Allerdings lässt sich die Inzidenz schwer schätzen, da die Symptome auch erst nach Jahren auftreten können [Bas M et al]. Zwar ist diese Rate relativ gering, doch summiert sich die Nebenwirkung aufgrund des breiten Einsatzes dieser Arzneimittel: Etwa ein Drittel der in Notfallambulanzen behandelten Angioödem-Fälle ist auf ACE-Hemmer zurückzuführen. Die ACE-Hemmer-induzierten Angioödeme beschränken sich in der Regel auf das obere aerodigestive Kompartiment, wobei in 10% der Fälle allerdings durch eine Atemwegsobstruktion akute Lebensgefahr besteht. Glucocorticoide und Antihistaminika wirken diesen Symptomen entgegen und gehören zur bisherigen Standardmedikation der ACE-Hemmer-induzierten Angioödeme. Allerdings erfolgt der Einsatz der Antihistaminika off Label und zielt nicht direkt auf die zugrunde liegende Pathophysiologie. Denn die Angioödeme sind nicht Histamin-induziert, sondern resultieren in der Regel aus der ACE-Hemmer-induzierten Überaktivität von Bradykinin. Erfolg versprechender erscheint daher die Therapie mit selektiven Bradykinin-B2-Rezeptorantagonisten wie Icatibant. Diese Substanz ist bisher für die Behandlung des hereditären Angioödems zugelassen. In einer Phase-II-Studie sollte nun die Effektivität von Icatibant im Vergleich zu einer symptomatischen Standardbehandlung beim ACE-Hemmer-induzierten Angioödem untersucht werden.

Methodik

Aufgenommen in die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy-Studie wurden 27 erwachsene Patienten mit einem ACE-Hemmer-induzierten Angioödem des oberen Aerodigestiv-Trakts, bei denen unter anderem Gesicht, Lippen, Zunge, weicher Gaumen sowie Pharynx und Larynx angeschwollen waren und die sich mit diesen Symptomen in Notfallambulanzen vorstellten. Sie erhielten entweder Icatibant in einer Dosis von 30 mg, subkutan in die Bauchwand injiziert, oder die symptomatische Standardtherapie mit 500 mg Prednisolon intravenös und 2 mg Clemastin. Die jeweiligen Placebo-Medikationen wurden in Form von Kochsalzlösungen entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Primärer Endpunkt zur Wirksamkeitsabschätzung war die mediane Zeit bis zur kompletten Ödem-Remission, basierend unter anderem auf einem durch den Therapeuten erstellten Symptomscore und der klinischen Untersuchung.

Ergebnisse

Bei allen 27 Patienten kam es zu einer kompletten Ödem-Remission. Die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug unter Icatibant 8,0 Stunden im Vergleich zu 27,1 Stunden unter der symptomatischen Behandlung (Interquartilabstand 3,0 bis 16,0 bzw. 20,3 bis 48,0; p=0,002). Drei Patienten unter der Standardmedikation benötigten eine Notfallbehandlung mit Icatibant und Prednisolon, ein Patient erhielt eine Tracheotomie. Signifikant mehr Patienten in der Icatibant-Gruppe zeigten einen kompletten Ödem-Rückgang innerhalb von vier Stunden nach Therapiebeginn; der Unterschied zu symptomatisch behandelten Gruppe war signifikant (p=0,02). Die mediane Zeit bis zum Eintreten der ersten therapeutischen Effekte, ermittelt anhand eines kombinierten durch den Behandler erhobenen Symptomscores, war unter dem Bradykinin-Rezeptorantagonisten signifikant kürzer als unter der Standardtherapie (2,0 Stunden vs. 11,7 Stunden; p=0,03). Vergleichbare Ergebnisse ergaben die Patienten-Einschätzungen.

Diskussion

Patienten mit einem ACE-Hemmer induzierten Angioödem profitieren symptomatisch von einer kausalen Behandlung mit dem selektiven Bradykinin-B2-Rezeptorantagonisten Icatibant. Im Vergleich mit der symptomatischen Standardbehandlung durch Glucocorticoide und Antihistaminika reduziert sich die Zeit bis zum Einsetzen des Therapieeffekts und der kompletten Ödemauflösung. Die komplette Restitution innerhalb von durchschnittlich acht Stunden unter Icatibant bedeutet einen Fortschritt im Vergleich zu den durchschnittlich 22 Stunden unter der symptomatischen Standardtherapie. Unter dem Bradykinin-Antagonisten traten häufiger Lokalreaktionen an der Injektionsstelle auf.

Quelle

Bas M, et al. A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. N Engl J Med 2015;372:418–25.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)