Familiäre Hypercholesterolämie

Neue Optionen bei unzureichender LDL-Senkung


Dr. Stefan Fischer, Stuttgart

Die LDL-Senkung bei familiärer Hypercholesterolämie stellt ein wichtiges Therapieziel dar und kann zum Teil nur durch Apherese erreicht werden. Therapeutische Antikörper gegen PCSK9 könnten eine zusätzliche medikamentöse Option darstellen. Auf einem Symposium der Firma Amgen im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie im April 2015 wurde neue Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Substanzen erörtert.

Die familiäre Hypercholesterolämie (FH) zeichnet sich durch ein deutlich erhöhtes LDL(Low density lipoprotein)-Cholesterol aus. Es treten Xanthome, Xanthelasmen oder auch ein Arcus cornealis auf. Typisch ist eine vorzeitige Arteriosklerose. In der Familienanamnese sind Hypercholesterolämie sowie Arteriosklerose zu finden.

Es wird unterschieden zwischen der heterozygoten und der homozygoten FH. Die Gene und ihre Mutationen sind zahlreich (LDL-Rezeptor, Apo-B-100, PCSK9, LDL-Rezeptor-Adaptor-Protein). Tritt auf beiden Allelen eine unterschiedliche Mutation auf, spricht man von „compound heterozygot“. Die Folgen können vergleichbar mit einem homozygoten Defekt sein.

Homozygote Formen sind deutlich seltener als heterozygote Erkrankungsformen, wenn auch vermutlich nicht so selten wie in der Vergangenheit angenommen.

Behandlung: Ja – Diagnose: Nein

Zur Diagnose können Scores wie die Kriterien des Dutch Lipid Clinical Network einbezogen werden. Dort fließen die Familienanamnese, die klinische Vorgeschichte, Untersuchungsergebnisse (Hautveränderungen) und Laborbefunde (LDL) neben der DNA-Analyse ein. Zu oft bleibt eine FH jedoch undiagnostiziert [2]. Zwar werden die Patienten in der Regel trotzdem wegen ihren erhöhten Cholesterol-Werten behandelt, aber die (genetische) Familienuntersuchung bleibt dann oft aus. Im Kindesalter sprechen erhöhte LDL-Werte deutlich stärker als im erwachsenen Kollektiv für eine FH, da ein erhöhtes LDL – zum Beispiel durch einen entsprechenden Lebenswandel – seltener vorkommt.

Eine rechtzeitige therapeutische Intervention ist essenziell. Durch eine Therapie kann die fortschreitende Risikoerhöhung zwar reduziert, aber nicht mehr umgekehrt werden.

Statine reichen nicht immer

Die Konzentration des LDL sollte ohne zusätzliche Risikofaktoren oder nachgewiesene Arteriosklerose unter 100 mg/dl liegen, ansonsten ist ein Zielwert von unter 70 mg/dl bei einer heterozygoten FH anzustreben. Gestartet wird mit der maximal möglichen Dosis eines HMG-CoA-Reductasehemmers (Statin), dann kann mit Ezetimib augmentiert werden. Sollte mit Ezetimib ebenfalls keine ausreichende Senkung erreicht werden, können – je nach Laborbefund – die folgenden Arzneistoffe als Kombinationspartner erwogen werden:

  • Zusätzliche Hypertriglyceridämie: Fibrate (mit Statinen)
  • Isoliertes LDL-Problem: Gallensäurebinder (Dreifachtherapie)

Schließlich bleibt noch die Apherese, um überschüssiges LDL zu entfernen.

Neuer Angriffspunkt

Die PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) ist für das Recycling des LDL-Rezeptors verantwortlich. Eine Mutation, die zum Funktionsverlust von PCSK9 führt, bedingt eine deutliche Senkung der Serum-LDL-Konzentration (Abb. 1). Die therapeutischen Antikörper Evolocumab und Alirocumab binden PCSK9 und führen so ebenfalls zu einer Senkung des LDL.

Abb. 1. PCSK9 reguliert das Recycling des LDL-Rezeptors (LDL-R) [mod. nach 4]

Diese potenziellen Therapieoptionen könnten bei Statin-Unverträglichkeit oder einer nicht ausreichenden Cholesterol-Senkung zum Einsatz kommen – insbesondere bei der familiären Hypercholesterolämie.

In der Studie GAUSS-2 (Goal achievement after utilising an anti-PCSK9 antibody in statin intolerant subjects) wurde Evolocumab mit Ezetimib bei Statin-intoleranten Personen (n=307) verglichen [3]. Durch Evolocumab (140 mg jede 2. Woche s.c.) wurde bis Woche 12 im Mittel eine Reduktion der LDL-Konzentration um 56% gegenüber dem Anfangswert erreicht versus 18% unter Ezetimib (10 mg/Tag). Es kam dabei nicht zu einem Anstieg von unerwünschten Ereignissen.

Die Studie ODYSSEY ALTERNATIVE zeigte ein ähnliches Design zur Untersuchung der Substanz Alirocumab. Auch hier bestand eine Intoleranz für Statine in der Anamnese. Trotzdem konnte ein dritter Arm mit 20 mg Atorvastatin pro Tag etabliert werden [1]. Im Vergleich zu Ezetimib konnte eine deutlich stärkere Senkung des LDL erreicht werden (LDL-Konzentration zur 12. Woche: 156 mg/dl vs. 97 mg/dl). Auch hier zeigte sich ein gutes Sicherheitsprofil.

Super niedrig gleich super gefährlich?

Durch die PCSK9-Inhibitoren lässt sich eine sehr starke Senkung des LDL erreichen, das zahlreiche Funktionen in der humanen Physiologie aufweist. Daraus ergibt sich die Frage, wie gefährlich eine Senkung in diese Bereiche ist.

In den Statin-Studien PROVE-IT TIMI 22 und Jupiter wurden Subgruppen mit sehr niedrigen LDL-Konzentrationen betrachtet (<40 bzw. <50 mg/dl). Die Daten geben keinen Anlass für Sicherheitsbedenken, die Fallzahlen sind jedoch klein.

In der OSLER-Studie zeigten Patienten unter Evolocumab mit einem LDL unter 25 mg/dl (n=773) keinen Hinweis für eine erhöhte Rate an unerwünschten Ereignissen.

Dies gilt ebenso für Alirocumab, wenn man die Daten aus mehreren Studien zusammenfasst (LDL <15 mg/dl, n=288, Daten bisher unveröffentlicht).

Die Daten der Langzeitauswertung der ODYSSEY-Studie zeigten keinen Einfluss auf Cortisol, Testosteron, LH, FSH oder fettlösliche Vitamine

Harte Senkung gleich harte Endpunkte?

Aus den Studien ODYSSEY und OSLER lassen sich auch positive Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse ableiten, allerdings müssen sich diese in Endpunkts-Studien erst noch bestätigen.

Fazit

Für die Prognose der familiären Hypercholesterolämie ist ein frühzeitiger Behandlungsbeginn entscheidend. Dazu kann auch eine Screening der Familie beitragen. Mit den Anti-PCSK9-Antikörpern Alirocumab und Evolocumab könnte eine vielversprechende neue Behandlungsoption bei familiärer Hypercholesterolämie und Statin-Intoleranz zur Verfügung stehen, wenn sich die guten Ergebnisse auf die Surrogatparameter bei harten Endpunkten bestätigen.

Quelle

Prof. Dr. H. Schunkert, München, Prof. Dr. K. Parhofer, München, Prof. Dr. U. Laufs, Homburg/Saar; Symposium „Lipidmanagement in der Kardiologie: neue Ansätze für Hochrisikopatienten“, veranstaltet von der Amgen GmbH im Rahmen der Jahrestagung 2015 der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, Mannheim, 9. April 2015.

Literatur

1. Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial. J Clin Lipidol 2014;8:554–61.

2. Nordestgaard BG. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478–90.

3. Stroes E. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8.

4. Schulz et al. Molecular and cellular function of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Basic Res Cardiol 2015;110:4.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)