Morbus Gaucher Typ 1

Neue orale Substratreduktionstherapie zugelassen


Abdol A. Ameri, Weidenstetten

Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1, die in Bezug auf Cytochrom P450-2D6 langsame, intermediäre oder schnelle Metabolisierer sind, steht mit Eliglustat ein spezifischer und oral verfügbarer Wirkstoff für die Substratreduktion zur Verfügung. Die neue Behandlungsmöglichkeit bietet diesen Patienten eine unkomplizierte Therapiealternative zu einer zweiwöchentlich als intravenöse Infusion verabreichten Enzymersatztherapie mit vergleichbar guter Wirksamkeit.

Morbus Gaucher ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit. Die Ursache ist ein autosomal rezessiv vererbter Defekt auf dem langen Arm des Chromosoms 1 (1q21), der zu einer verminderten Aktivität des Enzyms Beta-Glukocerebrosidase führt [7]. Aufgrund der verminderten Enzymaktivität reichern sich die nicht abgebauten Glukocerebroside vorwiegend in den Lysosomen der Makrophagen des retikulo-endothelialen Systems an. Mit zunehmender Akkumulation des nicht abgebauten Substrats schwellen die Makrophagen zu sogenannten „Gaucher-Zellen“ an, die dann in Milz, Leber und Knochen das normale Gewebe verdrängen. Die Folgen sind die für Morbus Gaucher charakteristischen Symptome Splenomegalie, Hepatomegalie, Anämie, Thrombozytopenie sowie multiple Knochenkomplikationen [7]. Die Erkrankung wird in einen nicht-neuronopathischen (Typ 1) und zwei neuronopathische Typen (Typ 2 und Typ 3) unterteilt. Während die Typen 2 und 3 bereits im Säuglings- oder Kindesalter beginnen, kann Typ 1 in jedem Lebensalter auftreten. Morbus Gaucher zählt zu den seltenen Erkrankungen, wobei die nicht-neuronopathische Verlaufsform (Typ 1) mit einer geschätzten Prävalenz von 1:40000 bis 1:60000 am häufigsten vorkommt [4]. Unbehandelt nimmt die Gaucher-Erkrankung bei nahezu allen Patienten einen chronischen progredienten Verlauf [7].

Enzymersatz- und Substratreduktionstherapie

Morbus Gaucher ist nicht heilbar, aber kausal behandelbar. Die Enzymersatztherapie mit Imiglucerase oder Velaglucerase zielt darauf ab, die verminderte Aktivität der gentechnisch hergestellten Beta-Glukocerebrosidase durch die Infusion des gentechnisch hergestellten Enzyms auszugleichen. Für die Patienten ist die Enzymersatztherapie mit einem erheblichen Zeitaufwand verbunden. Die Infusionen werden alle zwei Wochen über jeweils drei Stunden in Arztpraxen oder Gaucher-Zentren verabreicht.

Der Substratreduktionstherapie liegt eine andere Strategie zugrunde: Durch die Verringerung der Neubildung von Glukocerebrosid soll die Zufuhr des Speichersubstrats an den bei Morbus Gaucher gestörten Abbaustoffwechsel angepasst werden, um so die weitere Anreicherung in den Zellen und Geweben der betroffenen Organe zu stoppen [3]. Mit dem Ceramid-Analogon Eliglustat (Cerdelga®, Kasten) steht seit Januar 2015 eine orale Substanz für die Substratreduktionstherapie von erwachsenen Gaucher-Typ-1-Patienten mit nachgewiesenem Metabolisierungsstatus zur Verfügung [2].

Besonderheiten von Eliglustat

Das hochspezifische Ceramid-Analogon Eliglustat (Cerdelga®) inhibiert das Enzym Glukocerebrosid-Synthase und verringert somit die Synthese der Speichersubstanz Glukocerebrosid [3]. Indiziert ist Eliglustat sowohl für die Substratreduktionstherapie von therapienaiven als auch von mit Enzymersatztherapie vorbehandelten Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1, die langsame, intermediäre oder schnelle Metabolisierer in Bezug auf Cytochrom P450-2D6 (CYP2D6) sind. Bei ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern sowie bei Patienten mit unklarem Metabolisierungsstatus in Bezug auf CYP2D6 sollte Eliglustat nicht eingesetzt werden. Daher muss vor Beginn der Therapie mit Eliglustat der CYP2D6-Genotyp bestimmt werden.

Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern, die gleichzeitig einen starken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einen starken oder mäßig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, ist Eliglustat kontraindiziert.

Die empfohlene Dosierung für schnelle und intermediäre CYP2D6-Metabolisierer beträgt zweimal 84 mg pro Tag und für langsame CYP2D6-Metabolisierer einmal 84 mg pro Tag [2].

Wirksamkeit von Eliglustat bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eliglustat wurde in einem umfangreichen Studienprogramm bei insgesamt 400 Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 nachgewiesen.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte ENGAGE-Studie schloss insgesamt 40 Patienten mit Morbus Gaucher Type 1 ein. Der neue Wirkstoff wurde bei 20 Patienten untersucht. Die anderen 20 Patienten wurden dem Placebo-Arm randomisiert zugeteilt.

Nach neun Monaten Substratreduktionstherapie nahm die Milzgröße in der Verum-Gruppe um 30% im Vergleich zu Placebo ab (–27,8% vs. +2,3%; p<0,001) (Abb. 1). Die Lebergröße sank um 6,6 Prozentpunkte gegenüber Placebo (–5,2% vs. +1,4%; p=0,007); der Hämoglobin(Hb)-Wert stieg um 1,22 g/dl (+0,69 g/dl vs. –0,54 g/dl; p<0,001) und die Thrombozytenzahl um 41,06 Prozentpunkte (+32,00% vs. –9,06%; p<0,001).

Abb. 1. ENGAGE-Studie: Abnahme der Milzgröße unter Substratreduktionstherapie mit Eliglustat im Vergleich zu Placebo bei therapienaiven Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 über 9 Monate [nach 5]

Darüber hinaus ging auch das mit dem Bone-Marrow-Burden-Score quantifizierte Ausmaß der Knocheninfiltration bei den mit Eliglustat behandelten Patienten um 1,1 Punkte gegenüber Placebo zurück (p=0,002) [5]. Der Bone-Marrow-Burden-Score beinhaltet die Summe an Infiltration der Lendenwirbelsäule und des Oberschenkelknochens (Femur) mit 0–4 milder, 5–8 moderater und 9–16 ausgeprägter bis schwerer Infiltration.

In der offenen, randomisierten ENCORE-Studie (n=160) wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Substratreduktionstherapie mit Eliglustat bei Gaucher-Typ-1-Patienten untersucht, die unter einer Enzymersatztherapie mit Imiglucerase eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten. Die Studienteilnehmer wurden entweder auf die orale Substratreduktionstherapie umgestellt oder erhielten weiterhin die Enzymersatztherapie (2:1). Nach 12 Monaten blieben 84,8% der mit Eliglustat behandelten Patienten und 93,6% der mit Imiglucerase behandelten Patienten in Bezug auf die vier Parameter Milz- und Lebergröße, Hb-Wert und Thrombozytenzahlen klinisch stabil. Damit wurde der primäre Endpunkt der Nichtunterlegenheit (vordefinierte Nichtunterlegenheitsspanne: –25%) von Eliglustat gegenüber der Enzymersatztherapie erreicht [1, 6].

Eliglustat wies in den Studien ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf. Unerwünschte Wirkungen waren in der Regel leicht ausgeprägt und traten nur vorübergehend auf. Die häufigste Nebenwirkung war Durchfall [2].

Quelle

Prof. Dr. Martin Merkel, Hamburg; Prof. Dr. Claus Niederau, Oberhausen; Launch-Pressekonferenz „Patientenbedürfnisse im Blick – Cerdelga® erweitert Therapiespektrum bei Morbus Gaucher“, Frankfurt, 3. März 2015, veranstaltet von Genzyme GmbH.

Literatur

1. Cox TM, et al. ENCORE: a multi-national, randomized, controlled, open-label, non-inferiority study comparing Eliglustat with Imiglucerase in Gaucher disease type 1 patients on enzyme replacement therapy who have reached therapeutic goals. Lysosomal Disease Network’s 10th Annual WORLD Symposium [poster presentation], 11.–13. February 2014, San Diego, USA.

2. Fachinformation Cerdelga®. Genzyme. Stand: Januar 2015.

3. McEachern KA, et al. A specific and potent inhibitor of glucosylceramide synthase for substrate inhibition therapy of Gaucher disease. Mol Genet Metab 2007;91:259–67.

4. Mistry PK, et al. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among hematologists-oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematol 2007;82:697–701.

5. Mistry PK, et al. Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial. JAMA 2015;313:695–706.

6. Peterschmitt MJ, et al. ENCORE: A randomized, controlled, open-label non-inferiority study comparing eliglustat to imiglucerase in Gaucher disease type 1 patients stabilized on enzyme replacement therapy: 24-month results. 11th EWGGD Meeting (European working group on Gaucher disease) [oral presentation], June 26.–28., 2014, Haifa, Israel.

7. Rosenbloom BE, et al. Gaucher disease: a comprehensive review. Crit Rev Oncol 2013;18:163–75.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)