Fortgeschrittenes Melanom

Pembrolizumab wirkt besser als Ipilimumab


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wirkte auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant besser als der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab. Dies ergaben die Daten zweier Interimsanalysen der Phase-III-Studie KEYNOTE-006. Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse von Pembrolizumab empfahl das Datensicherheitskomitee eine Entblindung der Studie, um den Patienten der Ipilimumab-Gruppe mit Krankheitsprogression einen Wechsel auf Pembrolizumab zu ermöglichen.

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion von PD-1 (Programmed cell death protein 1) auf T-Zellen mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Hierdurch kann das körpereigene Abwehrsystem gegen Tumoren reaktiviert und der Tumor vom Immunsystem wieder angegriffen werden. Pembrolizumab wird derzeit bei mehr als 30 Krebsformen untersucht, unter anderem beim Melanom. In den USA wurde der PD-1-Inhibitor im September 2014 beschleunigt zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und Tumorprogression nach Vorbehandlung mit Ipilimumab (Yervoy®) und einem BRAF-Inhibitor (bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation) zugelassen. Der Zulassung lagen die Ergebnisse der Phase-I-Studie KEYNOTE-001 zugrunde (Kasten). Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat in seiner Sitzung vom Mai 2015 empfohlen, Pembrolizumab in Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder bereits metastasierten malignen Melanom zuzulassen.

Erste Phase-III-Studie beim Melanom

Die von MSD Merck Sharp & Dohme finanzierte KEYNOTE-006-Studie ist eine weltweit durchgeführte, offene, randomisierte Phase-III-Studie, in der Pembrolizumab mit dem derzeitigen Therapiestandard, dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab bei 834 Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem Melanom in Stadium III oder IV und nicht mehr als einer vorausgegangenen systemischen Therapie verglichen wurde. Randomisiert erhielten sie

  • Pembrolizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht (KG) alle zwei (n=279) oder alle drei Wochen (n=277) im Vergleich zu
  • vier Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg KG alle drei Wochen (n=278).

Pembrolizumab wurde bis zur Progression der Erkrankung, bis zum Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen oder bis zum Abbruch der Therapie aufgrund der Entscheidung des Arztes oder des Patienten gegeben.

Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS), zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST-Kriterien, die Dauer des Ansprechens und das Sicherheitsprofil.

Das Studienprotokoll sah zwei Interimsanalysen vor. Die erste Interimsanalyse wurde zum Stichtag 3. September 2014 durchgeführt, als in allen Studiengruppen mindestens 260 Patienten eine Krankheitsprogression erfahren hatten oder gestorben waren. Das Datensicherheitskomitee empfahl nach dieser Zwischenanalyse die Fortführung der Studie. Die zweite Zwischenanalyse sollte dann durchgeführt werden, wenn mindestens 290 Patienten wieder erkrankt oder verstorben und alle Patienten mindestens neun Monate nachbeobachtet waren. Sie erfolgte zum Stichtag 3. März 2015. Das Datensicherheitskomitee empfahl nach dieser Analyse, die Studie zu entblinden und den Patienten der Ipilimumab-Gruppe mit Progression der Erkrankung eine Therapie mit Pembrolizumab zu ermöglichen. Die endgültigen Sicherheits- und OS-Daten werden dann vorliegen, wenn in allen Patientengruppen 435 Personen verstorben sind oder die Patienten über mindestens 21 Monate nachbeobachtet worden sind.

Erste Zwischenanalyse: PFS signifikant verlängert

Bei der ersten Interimsanalyse verlängerte Pembrolizumab das PFS im Vergleich zu Ipilimumab signifikant. Das errechnete 6-Monats-PFS betrug mit Pembrolizumab alle zwei Wochen gegeben 47,3%, mit Pembrolizumab alle drei Wochen verabreicht 46,4% und mit Ipilimumab 26,5%. Im Median dauerte das errechnete PFS 5,5 bzw. 4,1 Monate mit Pembrolizumab und 2,8 Monate mit Ipilimumab. Die Behandlung mit Pembrolizumab senkte damit das relative Risiko für Progression um 42% im Vergleich zu Ipilimumab (Hazard-Ratio 0,58; p<0,001 für beide Pembrolizumab-Dosierungen). Der Nutzen von Pembrolizumab war in allen vordefinierten Subgruppen zu sehen.

Zweite Zwischenanalyse: OS signifikant verlängert

Bei der zweiten Interimsanalyse waren 289 Patienten verstorben. Das 1-Jahres-Überleben lag für die Patienten mit Pembrolizumab alle zwei Wochen bei 74,1%, mit Pembrolizumab alle drei Wochen bei 68,4% und mit Ipilimumab bei 58,2%. Die Hazard-Ratios der beiden Pembrolizumab-Gruppen im Vergleich zu Ipilimumab betrugen 0,63 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,47–0,83; p<0,0005) bzw. 0,69 (95%-KI 0,52–0,90; p=0,0036).

Aufgrund dieses Ergebnisses empfahl das Datensicherheitskomitee, die Studie zu beenden, um den Patienten der Ipilimumab-Gruppe mit Krankheitsprogression eine Behandlung mit Pembrolizumab zu ermöglichen. Das mediane OS war noch nicht in allen Studiengruppen erreicht. Der Nutzen von Pembrolizumab auf das OS war in allen Subgruppen nachweisbar.

Auch in den Ansprechraten war Pembrolizumab nach den Ergebnissen in der ersten Zwischenanalyse Ipilimumab signifikant überlegen. Sie lagen bei 33,7% mit Pembrolizumab alle zwei Wochen (p<0,001 versus Ipilimumab), 32,9% mit Pembrolizumab alle drei Wochen (p<0,001 versus Ipilimumab) und 11,9% mit Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 5,0%, 6,1% bzw. 1,4% der Patienten erreicht. Im Median dauerte es 86, 85 bzw. 87 Tage bis zum Ansprechen. Zum Zeitpunkt der Analyse hielt das Ansprechen bei 89,4%, 96,7% bzw. 87,9% der Patienten an

Keine neuen, bislang unbekannten Nebenwirkungen

Das Profil der Nebenwirkungen entsprach dem, was in bisherigen Studien beobachtet worden war. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen allen Schweregrades waren mit beiden Therapieformen Fatigue, Durchfall, Hautausschlag und Juckreiz. Schwere unerwünschte Wirkungen (Grad 3 und 4) traten bei 13,3% bzw. 10,1% der Patienten unter Pembrolizumab (zwei- bzw. dreiwöchentliche Gabe) sowie bei 19,9% der Patienten unter Ipilimumab auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit autoimmunem oder immunbedingtem Hintergrund waren unter Pembrolizumab Hypothyreoidismus (10,1% und 8,7%) und Hyperthyreoidismus (6,5% und 3,2%), unter Ipilimumab Kolitis (8,2%).

Quelle

Robert A, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015, online publiziert am 19. April 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.

Es stand in der AMT

Fortgeschrittenes Melanom – PD1-Antikörper Pembrolizumab erzielt lang anhaltendes Ansprechen. Arzneimitteltherapie 2014;32:261.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)