Idiopathische Lungenfibrose

Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib bremst die Krankheitsprogression


Dr. Beate Fessler, München

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist ein seltenes pneumologisches Krankheitsbild mit schlechter Prognose. Das therapeutische Spektrum ist schmal. Nintedanib ist nun als erstes Arzneimittel zur Behandlung aller Krankheitsstadien der IPF zugelassen. Die Ergebnisse, die zur Zulassung im Januar 2015 geführt hatten, wurden im Februar auf einer Pressekonferenz von Boehringer Ingelheim vorgestellt.

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische, progressiv verlaufende Lungenerkrankung unbekannter Genese, die mit schwerer Beeinträchtigung einhergeht und oft tödlich verläuft. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 20 und 40% – bei pulmonaler arterieller Hypertonie dagegen bei 57%, beim Lungenkarzinom bei 16%. Die Prävalenz wird auf 2 bis 29 pro 100000 Einwohner geschätzt. In Deutschland leben etwa 16000 Menschen mit diesem Befund.

Typisch: „Knisterrasseln“ und „Honigwaben“

Bei der IPF führen entzündliche und fibrosierende Prozesse zu einer fortschreitenden Vernarbung von Lungengewebe, und damit zu einem kontinuierlichen Verlust der Lungenfunktion. Langfristig wird der Patient sauerstoffpflichtig. Entsprechend notwendig ist die frühe Diagnose. Die Symptome sind überwiegend unspezifisch, mit Dyspnoe und chronischem, trockenem Husten. Auffällig allerdings ist eine Sklerosiphonie, ein sogenanntes inspiratorisches „Knisterrasseln“, das sich auskultatorisch bei bis zu 90% der Patienten findet. Wegweisend ist die hochauflösende Computertomographie, die ein typisches „Honigwabenmuster“ mit retikulären Verdichtungen in Verbindung mit Traktionsbronchiektasen zeigt.

Drei relevante Wachstumsfaktoren gehemmt

Die möglichen therapeutischen Optionen sind dünn gesät: je nach Stadium Langzeitsauerstofftherapie, Lungentransplantation oder auch – schwach positiv bewertet – das antifibrotisch und antiinflammatorisch wirksame Pirfenidon (Esbriet®). Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib (Ofev®, Kasten „Nintedanib“) steht nun eine neue medikamentöse Therapie gegen Fibrosierung und Vernarbung der Lunge zur Verfügung. Nintedanib hemmt unter anderem drei Wachstumsfaktoren, die bei der überschießenden Fibrosierung von zentraler Bedeutung sind: FGF (Fibroblast growth factor), PDGF (Platelet derived growth factor) und VEGF (Vascular endothelial growth factor) (Abb. 1). Präklinische Untersuchungen an humanen Fibroblasten-Kulturen sowie in tierexperimentellen Fibrosemodellen zeigten das antientzündliche und antifibrotische Potenzial (Kasten „Es stand in der AMT“).

Nintedanib

wurde im November 2014 unter dem Handelsnamen Vargatef® in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinien-Chemotherapie zugelassen.

Abb. 1. Nintedanib: Hemmung der Tyrosinkinasedomäne der Rezeptoren VEGFR 1–3, PDGFR α/β und FGFR 1–3 unterdrückt die Tumorangiogenese [mod. nach 1] FGFR: fibroblast growth factor receptor; PDGFR: platelet-derived growth factor receptor; VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor

Reduktion der Krankheitsprogression

Nach einer erfolgreichen Proof-of-Concept-Studie, die eine dosisabhängige Hemmung des Verlusts an Lungenvolumen unter Nintedanib zeigen konnte, wurde das INPULSIS-Studienprogramm aufgelegt. Es umfasst zwei identisch angelegte Phase-III-Studien (INPULSIS 1 und 2), deren Ergebnisse letztlich zur Zulassung von Nintedanib in dieser Indikation führte.

Insgesamt wurden 1066 Patienten mit IPF über 52 Wochen doppelblind mit zweimal täglich 150 mg Nintedanib oder Placebo behandelt.

Primärer Endpunkt war das Ausmaß des jährlichen Verlusts an forcierter Vitalkapazität (FVC). Unter Nintedanib kam es in beiden Studien zu einem signifikant geringeren Abfall der FVC um etwa 50% (INPULSIS 1: –114,7 ml vs. –239,9 ml; INPULSIS II: –113,6 ml vs. –207,3 ml). Die Krankheitsprogression wurde verlangsamt. Die Reduktion des jährlichen FVC-Verlusts war unabhängig vom FVC-Ausgangswert. Der Anteil der Patienten mit einem FVC-Verlust über 5% bzw. über 10% war unter dem Tyrosinkinasehemmer signifikant niedriger (47% v. 61,2%; 29,9% vs. 39,5%).

Das Risiko für akute Exazerbationen, die mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind, ging um 68% zurück (1,9% vs. 5,7%).

Als häufigstes unerwünschtes Ereignis entwickelten die Patienten unter Nintedanib eine Diarrhö (62%), die überwiegend leicht bis mittelschwer war und sich mit üblichen Antidiarrhoika oder auch einer Dosisreduktion beherrschen ließ. Über 95% der Patienten konnten die Behandlung fortsetzen.

Quelle

Prof. Dr. Jürgen Behr, München-Gauting; Priv.-Doz. Dr. Michael Kreuter, Heidelberg; Launch-Pressekonferenz „OFEV® – ein neuer Weg bei IPF“, München, 11. Februar 2015, veranstaltet von Boehringer Ingelheim.

Literatur

Richeldi L, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2071–82.

Richeldi L, et al. Design of the INPULSIS™ trials: two phase 3 trials of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2014;108:1023–30.

Es stand in der AMT

Idiopathische Lungenfibrose – Nintedanib verlangsamt die Progression. Arzneimitteltherapie 2013;31:67–8.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)