Akute myeloische Leukämie

Verbesserte Überlebensdaten mit Vosaroxin


Dr. Annette Junker, Wermelskirchen

Für rückfällige oder Behandlungs-resistente Fälle von akuter myeloischer Leukämie (R/R AML) sind effektive und sichere Therapien dringend notwendig, zumal es zurzeit für diese Patienten keinen Therapiestandard gibt. Insofern wurde während der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2014 einer Studie große Aufmerksamkeit geschenkt, in der Vosaroxin in Kombination mit Cytarabin im Vergleich zur Cytarabin-Monotherapie bei R/R-AML-Patienten zu besserem Ansprechen und in einzelnen Subgruppen auch zu längerem Überleben führte [1].

Das Zytostatikum Cytarabin wird seit Anfang der 60er-Jahre entweder allein oder in Kombinationen mit anderen Zytostatika zur Behandlung von aggressiven Formen von AML eingesetzt. Diese Cytarabin-Kombinationen gehen mit erheblichen unerwünschten Wirkungen einher, aber trotz über 40-jähriger Forschung wurde bislang hier keine effektivere und/oder nebenwirkungsärmere Therapieoption zum Standard.

Vosaroxin ist der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der Chinolon-Derivate. Seine Wirksamkeit bei AML konnte schon gezeigt werden. Wie Daunorubicin und Idarubicin hemmt es die Topoisomerase II und führt zu DNA-Umlagerung und DNA-Strangabbrüchen. Aber anders als Daunorubicin und Idarubicin wirkt Vosaroxin unabhängig vom p53-Mutationsstatus der Patienten und wird außerhalb des Plasmas nicht so stark verteilt wie diese beiden. Seine AML-Wirksamkeit und die günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften waren der Anlass für eine große Phase-III-Studie, auch mit dem Ziel, eine Therapieoption zu finden, die nicht mit der Kardiotoxizität einhergeht, zu der viele andere AML-Therapeutika führen.

Die VALOR-Studie

In die doppelblinde, randomisierte Valor-Studie wurden von Dezember 2010 bis September 2013 in 124 Zentren 711 Patienten mit R/R AML aufgenommen. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten Cytarabin (1 g/m2 i.v. über zwei Stunden an den Tagen 1 bis 5) plus entweder

  • Vosaroxin (90 mg/m2 i.v. über 10 Minuten an den Tagen 1 und 4 im ersten Zyklus bzw. 70 mg/m2 in den Folgezyklen) (Vos/Cyt-Arm) oder
  • Placebo (Pla/Cyt-Arm).

Bis zu zwei Induktions- und Konsolidierungszyklen wurden verabreicht.

Die Transplantationsraten waren in den beiden Armen vergleichbar (30,1% mit Vos/Cyt und 29,0% mit Pla/Cyt).

Besseres Ansprechen und längeres Überleben

In der finalen Analyse betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 7,5 Monate (95%-KI: 6,4–8,5) im Vos/Cyt-Arm versus 6,1 Monate (95%-Konfidenzintervall [KI] 5,2–7,1) (Hazard-Ratio [HR] 0,87). Dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz (p=0,06).

Allerdings war die Rate an komplettem Ansprechen (CR) statistisch signifikant besser im Vos/Cyt-Arm (30,1% vs. 16,3%; p<0,0001).

Bei der Analyse von Subgruppen, die auch im Studienprotokoll geplant waren, fiel das Ergebnis vorteilhaft für die Vosaroxin-Kombination aus. So war das Gesamtüberleben bei den Patienten, die nach der Therapie einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen werden konnten, statistisch signifikant länger im Vos/Cyt-Arm (6,7 vs. 5,3 Monate; HR 0,81; p=0,02). In der ebenfalls vorher geplanten Subgruppenanalyse in Bezug auf das Alter zeigte sich, dass der OS-Benefit am größten war für Patienten 60 Jahre (7,1 Monate Vos/Cyt vs. 5,0 Monate Pla/Cyt; HR =0,75; p=0,003 (Abb. 1).

Abb. 1. Patienten 60 Jahre lebten statistisch signifikant länger mit der Kombinationstherapie [Ravandi F et al.] Cyt: Cytarabin; HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzintervall; Pla: Platin-haltig; Vos: Vosaroxin

Sicherheit

Die häufigsten schweren unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie (11,3% bei Vos/Cyt vs. 7,4% bei Pla/Cyt), Sepsis (8,7% vs. 4,3%) und Pneumonie (7,6% vs. 4,9%). Schwere und leichte kardiale, renale, neurologische und hepatische unerwünschte Ereignisse waren aber sonst vergleichbar zwischen den beiden Armen.

Bewertung und offene Fragen

Die VALOR-Studie ist zweifelsohne eine der größten Datensammlungen für AML-Patienten, die rückfällig nach ersten Therapien oder resistent dagegen sind. Die Kombination aus Vosaroxin plus Cytarabin zeigte in dieser Studie bei einzelnen Subgruppen ein verbessertes Gesamtüberleben und höhere Raten an komplettem Ansprechen. Im ersten Moment waren zwar die Unterschiede zwischen den beiden Armen etwas enttäuschend. Aber, so die Forscher, bei dieser eher seltenen Entität sei man froh über einen so großen Datenpool, und die Fortschritte müssten eben immer in kleinen Etappen gemacht werden. Außerdem werde der klinische Benefit dieser Studie, besonders für jüngere Patienten, möglicherweise unterschätzt. Viele von ihnen seien noch transplantiert worden, was einen methodischen Fehler bei der Auswertung der AML-Studien verursache. Möglicherweise unterstützen die Ergebnisse dieser Studie jedoch einen Einsatz dieser Kombination als Salvage-Therapie bei älteren Patienten mit R/R AML.

Quelle

Ravandi F, et al. Improved survival in patients with first relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) treated with vosaroxin plus cytarabine versus placebo plus cytarabine: Results of a phase 3 double-blind randomized controlled multinational study (VALOR). Proceed ASH 2014: Abstr. LBA-6.

Arzneimitteltherapie 2015; 33(07)