Kein erhöhtes kardiales Risiko infolge einer Alogliptin-Therapie

Diabetes mellitus vom Typ 2 erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln – betroffen sind mehr als die Hälfte dieser Patienten. Auch das Therapieergebnis von Patienten mit etablierter Herzinsuffizienz wird negativ beeinflusst. Dennoch fehlt ein Beleg, dass eine medikamentöse Blutzuckersenkung das Auftreten einer Herzinsuffizienz bei Diabetes mellitus Typ 2 verhindern kann. Obwohl potenzielle kardiale Störungen mit verschiedenen Glucose-senkenden Medikationen, darunter Metformin und PPAR-γ-Agonisten (Thiazolidindione), vermutet werden, wurden die Auswirkungen von Diabetes-Typ-2-Behandlungsstrategien auf Herzinsuffizienz bislang in Studien nicht ausreichend untersucht.

Zwei neuere randomisierte, kontrollierte Studien sind auf größere kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes fokussiert, die mit Dipeptidylpeptidase-4(DPP4)-Inhibitoren behandelt wurden.

In der SAVOR-TIMI-53-Studie, in der 16492 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer Risikovorgeschichte für kardiovaskuläre Ereignisse untersucht wurden, zeigte der DPP4-Inhibitor Saxagliptin (Onglyza^®) keinen Effekt auf den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt oder ischämischem Schlaganfall. Allerdings war die Rate an Krankenhauseinweisungen für Herzinsuffizienz mit Saxagliptin höher als mit Placebo.

In der EXAMINE-Studie, in der 5380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem frischen akuten Koronarsyndrom rekrutiert waren, zeigte der DPP4-Inhibitor Alogliptin (Vipidia^®, in Deutschland nicht im Handel) vergleichbare Raten wie Placebo für den zusammengesetzten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Zannad F et al. analysieren in der vorliegenden Publikation die EXAMINE-Studie, die zwischen Oktober 2009 und März 2013 an 898 klinischen Zentren in 49 Ländern durchgeführt wurde. Ziel der Autoren war es, die Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz bei der EXAMINE-Studienpopulation in einer vorspezifizierten exploratorischen Analyse sowie in Post-hoc-Analysen näher zu untersuchen.

Die 5380 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem akuten koronaren Syndrom in den vorangegangenen 15 bis 90 Tagen wurden randomisiert und doppelblind in zwei Studienarme aufgeteilt:

• Alogliptin: 2701 Probanden
• Placebo: 2679 Probanden

Zusätzlich wurden beide Gruppen mit einer Standardtherapie für Diabetes und präventiv für kardiovaskuläre Erkrankungen behandelt.

Der vorspezifizierte erweiterte exploratorische Endpunkt für größere kardiovaskuläre Zwischenfälle (MACE) umfasste Gesamtsterblichkeit, nichttödlich verlaufenden Herzinfarkt, nichttödlich verlaufenden Schlaganfall, dringende Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina sowie Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Die Post-hoc-Analysen beinhalteten kardiovaskulären Tod sowie Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz; die Subgruppen wurden nach der Herzinsuffizienz-Vorgeschichte und der Konzentration des Herzinsuffizienzmarkers Brain Natriuretic Peptide (BNP) bei Baseline gebildet. Außerdem wurden die Veränderungen in der NT-pro-BNP(N-terminal pro-BNP)-Konzentration vom Ausgangswert bis zum Monat 6 betrachtet.

Die mittlere Nachbeobachtungszeit der Studienteilnehmer betrug 533 Tage (interquartiler Bereich [IQR] 280–751).

Die Risiken für den exploratorischen, ausgeweiteten zusammengesetzten Endpunkt für größere koronare Zwischenfälle (MACE) sowie für seine separaten Komponenten fielen für die beiden Studienarme vergleichbar aus. Den ausgeweiteten zusammengesetzten Endpunkt erreichten 433 (16,0%) der Teilnehmer mit Alogliptin sowie 441 (16,5%) unter Placebo (Hazard-Ratio [HR] 0,98; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,86–1,12).

Das Risiko für eine Krankenhauseinweisung aufgrund einer Herzinsuffizienz als erstes auftretendes Ereignis differierte ebenfalls nicht signifikant zwischen den beiden Studienarmen. Betroffen waren 85 Patienten (3,1%), die Alogliptin erhielten, gegenüber 79 (2,9%), die mit Placebo behandelt wurden (HR 1,07; 95%-KI 0,79–1,46).

Auch in der Post-hoc-Analyse zeigte Alogliptin keinen Effekt auf den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (HR 1,00; 95%-KI 0,82–1,21). Diese Ergebnisse wurden nicht durch die BNP-Konzentration oder erhöhte NT-pro-BNP-Konzentrationen zu Studienbeginn beeinflusst. Weiterhin zeigten sowohl die Patienten aus dem Alogliptin- als auch dem Placebo-Arm eine ähnliche Reduktion in der NT-pro-BNP-Konzentration nach sechsmonatiger Behandlung. Der Einsatz von Diuretika (sowohl Thiazide als auch Schleifendiuretika) war in beiden Studiengruppen ebenfalls vergleichbar.

Die Ergebnisse der EXAMINE-Studie zeigen, dass der DPP4-Inhibitor Alogliptin das Risiko für Herzinsuffizienz, einschließlich kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht erhöht, aber auch nicht reduziert. Die Abnahme der NT-pro-BNP-Konzentrationen mit Alogliptin und die Anwendung von Diuretika nach sechs Monaten ähnelten den Ergebnissen unter Plazebo.

Damit unterscheidet sich die EXAMINE- von der SAVOR-TIMI-53-Studie, in der mit Saxagliptin ein erhöhtes Risiko für eine Einweisung ins Krankenhaus aufgrund von Herzinsuffizienz festgestellt wurde. Eine Verbesserung von kardialen Ereignissen durch die DPP4-Hemmung ist allerdings nicht zu erwarten.

Zannad F, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2015;385:2067–76.